苯基哌嗪（BZP）ADME特性的首次多平台计算机模拟研究及其在临床毒理学与法医学中的意义

《Chemico-Biological Interactions》：ADME profile of BZP (benzylpiperazine) - first application of multi- in silico approach methodology for comprehensive prediction of ADME profile (absorption, distribution, metabolism and excretion) important for clinical toxicology and forensic purposes

本文首次采用七种计算机模拟方法（包括ACD/Percepta、pkCSM等）系统预测新型精神活性物质BZP的ADME（药物代谢动力学）特征。研究显示BZP具有高口服生物利用度（96.7%）、中等分布容积（Vd≈2.6 L/kg）及快速肾脏排泄（清除率10.81 mL/min/kg）等特点，为临床毒理学和法医鉴定提供了关键数据支撑。

　　

Significance Statement

本研究首次通过7种计算机模拟工具揭示了BZP的ADME特性：高口服吸收率（96.7%）、广泛组织分布（V_d≈2.6 L/kg）、可能由CYP2D6介导的代谢过程，以及快速肾脏排泄（8.6–10.8 mL/min/kg）。本文还提出了一套适用于研究不足的精神活性化合物的可重复分析流程。

Introduction

哌嗪类化合物被称为“失败的药物”，因其曾作为治疗候选物被研究却未成功上市。苯基哌嗪（BZP）作为其中典型代表，20世纪40年代被开发，曾被视为抗抑郁潜力药物，但最终因安全性和有效性不足退出市场。自20世纪90年代末，BZP以新型精神活性物质（NPS）身份重新流行，最初在新西兰作为MDMA和安非他命的“合法替代品”广泛使用。其作用机制通过提升多巴胺、去甲肾上腺素和血清素的突触水平，产生兴奋中枢神经的效果，虽效力低于安非他命或MDMA，但仍可能引发心动过速、高血压甚至死亡等严重不良反应。

从化学结构看，BZP属于哌嗪类NPS，其六元杂环含两个氮原子，苯基取代基连接其中一个氮原子。尽管BZP使用历史较长，但其药代动力学数据仍极度缺乏。仅有的实验数据显示，人体口服200 mg后约75分钟达血药峰值（～262 ng/mL），消除半衰期约5.5小时；大鼠实验中主要代谢产物为对位羟基化BZP，约25%以结合形式经尿液排泄。传统体内外研究因成本、伦理和法规限制难以开展，使得计算机模拟（in silico）成为填补数据空白的重要替代方案。

本研究首次整合七种预测平台（如ACD/Percepta、SwissADME等），系统性分析BZP的ADME特性，旨在：（1）评估各模型预测结果的一致性；（2）识别关键代谢路径与清除机制；（3）为缺乏实验数据的NPS建立可推广的计算机模拟毒理学评估框架。

Discussion and Conclusions

本研究通过多平台计算机模拟首次全面揭示了BZP的ADME特性。尽管各模型存在差异（如吸收预测中SwissADME显示低被动吸收而ACD/Percepta提示高生物利用度），但综合结果表明BZP具有有效的全身可利用性、广泛分布和快速清除特点。代谢方面，BZP主要被CYP2D酶代谢（概率高达88%），并可能通过OCT2转运体经肾脏排泄。这些发现为BZP的毒理学风险评估提供了关键依据，并验证了计算机模拟方法在研究数据稀缺的NPS中的实用价值。未来需结合实验数据进一步验证预测结果，以完善哌嗪类NPS的毒代动力学数据库。