急性缺血性脑卒中后中枢5-羟色胺能活性增强的EEG研究：LDAEP作为潜在生物标志物的探索

《Clinical Neurophysiology Practice》：Increased central serotonergic activity in patients after an acute ischemic stroke. An EEG study

本研究针对急性缺血性脑卒中（AIS）后常出现的功能损害及卒中后抑郁（PSD）问题，探讨了AIS对中枢5-羟色胺能神经传递的影响。研究人员采用听觉诱发电位响度依赖性（LDAEP）这一非侵入性EEG标记，对19例AIS患者及18名健康对照者进行了抑郁量表（BDI、HAMD）评估及LDAEP测量（AIS后14天内及3个月后）。结果发现，AIS后短期内患者LDAEP显著低于对照组（尤其在额叶及额中央区电极），提示5-羟色胺能活性增强；3个月后差异减弱。抑郁评分虽高于对照组但未达临床意义。研究表明AIS本身可引起5-羟色胺能系统短暂改变，早期LDAEP测量或有助于识别5-羟色胺功能异常患者，为SSRI干预提供依据。该研究为理解PSD机制及早期干预提供了新视角。

　　

脑卒中，尤其是急性缺血性脑卒中（AIS），是全球范围内导致成年人残疾和死亡的主要原因之一。除了运动、感觉和认知等神经功能缺损外，约30%的卒中幸存者会在病程中发展为卒中后抑郁（Post-Stroke Depression, PSD）。PSD不仅加重患者的情感痛苦，显著降低生活质量，还会阻碍神经功能康复，增加死亡率。因此，深入理解PSD的发病机制，并寻找有效的早期预测和干预手段，是神经科学和临床医学面临的重要挑战。

长期以来，研究者们推测PSD的发病与中枢神经递质系统的功能障碍有关，特别是5-羟色胺（Serotonin, 5-HT）能系统，这与重性抑郁障碍（Major Depressive Disorder）的病理生理机制有相似之处。支持这一假说的证据包括在PSD患者脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）和血浆中观察到5-HT及其代谢产物5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）水平的降低。然而，直接测量CSF中的神经递质水平属于侵入性操作，临床应用受限。因此，开发非侵入性的、能够反映中枢5-羟色胺能活性的生物标志物显得尤为重要。

在此背景下，听觉诱发电位响度依赖性（Loudness Dependence of Auditory Evoked Potentials, LDAEP）作为一种基于脑电图（Electroencephalogram, EEG）的技术，受到了研究者的关注。其理论基础是，听觉皮层对强度递增的声音刺激的反应（即诱发电位N1/P2成分的振幅变化斜率）与中枢5-羟色胺能神经元的活性呈负相关。简单来说，一个较强的LDAEP（即对声音响度变化反应强烈）被认为反映了较低的5-羟色胺能神经传递活性，反之亦然。LDAEP已被探索用于预测抑郁症患者对5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRI）的治疗反应。

尽管有初步研究报道卒中后患者存在LDAEP的改变，但结果并不一致，且缺乏对AIS后5-羟色胺能动态变化的纵向观察。例如，有研究发现PSD患者LDAEP增高（提示5-HT功能减低），但未抑郁的卒中患者与健康对照无差异。那么，AIS本身是否会直接引起中枢5-羟色胺能系统的变化？这种变化是PSD特异性的，还是AIS后普遍的生理反应？其随时间推移的演变规律如何？为了回答这些问题，由Vera Flasbeck、Andreas Ebert、Bettina Klostermann、Daniel Richter、Ralf Gold、Christos Krogias和Georg Juckel组成的研究团队开展了一项前瞻性研究，相关成果发表在《Clinical Neurophysiology Practice》期刊上。

为了探究AIS对中枢5-羟色胺能活性的影响及其时间进程，研究人员采用了严谨的观察性研究设计。该研究是大型项目“PROMoSD”（卒中后抑郁预后标志物）的一部分。研究纳入了19名在AIS发生后14天内入院的患者，以及18名年龄匹配的健康对照者。所有参与者均接受了详细的评估。核心测量指标包括：1）使用贝克抑郁量表（BDI-II）和汉密尔顿抑郁量表（HAMD-21）评估抑郁症状；2）通过EEG记录听觉诱发电位，并计算LDAEP值，重点关注额叶、额中央、中央和中央顶叶等脑区的电极。患者组在AIS后14天内和3个月后分别接受两次EEG评估和抑郁量表测评，而对照组仅接受一次评估。数据分析采用了混合模型方差分析（ANOVA）等统计方法，以比较组间和不同时间点的差异，并控制了听力能力等潜在混杂因素。

3.1. 心理测量学组间特征

研究样本中，患者组与对照组在年龄上无显著差异。正如预期，患者在AIS后14天内的BDI和HAMD评分显著高于健康对照组，但这些评分均未达到轻度抑郁的临床临界值（BDI<13，HAMD<8），表明本研究中的患者群体并未罹患临床意义上的PSD。3个月后，患者的抑郁评分与急性期相比无显著变化，依然未达到抑郁标准。患者的中风严重程度较轻，美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）平均分为1.7。

3.2. 患者（AIS后短期内）与对照组LDAEP的比较

这是本研究最关键的发现。方差分析显示，在AIS后14天内，患者组的LDAEP值显著低于健康对照组。这种差异存在显著的“组别×电极位置”交互作用。事后检验表明，差异主要集中在前额叶和额中央区电极。具体而言，患者在前额叶电极的LDAEP平均值（M = 0.045）显著低于对照组（M = 0.125）。在额中央区电极也观察到显著差异。然而，在中央区和中央顶叶区电极，两组间的LDAEP差异未达到统计学显著性。这些结果提示，AIS后早期，患者的中枢5-羟色胺能活性是增强的，而非减弱，并且这种改变在大脑前部区域最为明显。

3.3. 患者组内比较：AIS后短期内与3个月后的LDAEP

为了观察LDAEP随时间的变化，研究人员比较了患者组在14天和3个月时的数据。方差分析未发现时间点的主效应或交互作用达到统计学显著性。然而，探索性t检验显示，在前额叶电极，3个月时的LDAEP值（M = 0.073）有高于14天时（M = 0.045）的趋势，尽管p值未小于0.05。这表明AIS后增强的5-羟色胺能活性可能随着时间有所恢复。

3.4. 患者（3个月后）与对照组LDAEP的比较

当将3个月后患者组的LDAEP数据与健康对照组进行比较时，之前观察到的显著组间差异消失了。方差分析仅显示出组别主效应和交互作用的趋势（p = 0.118 和 p = 0.088）。这说明，在AIS发生3个月后，患者的LDAEP值已与健康人没有显著差别。

3.5. 控制分析

为确保结果可靠性，研究人员进行了听力阈值分析，确认患者组与对照组的听力能力没有差异，排除了听力因素对LDAEP结果的混淆。

3.6. LDAEP与AIS特征的相关性

分析未发现患者LDAEP值与脑梗死部位（左/右/双侧）或梗死灶大小之间存在显著相关性。但由于EEG主要探测表层脑区，对于深部（如丘脑、脑桥）梗死的相关性分析受限。

本研究的主要结论是，急性缺血性脑卒中（AIS）本身与中枢5-羟色胺能神经传递的改变有关，而这种改变在AIS后早期表现为LDAEP降低，提示5-羟色胺能活性增强。重要的是，这种改变发生在并未发展为临床抑郁症的患者中，因此它更可能反映了AIS后的一种普遍生理反应，而非PSD的特异性标志。随着时间推移（3个月后），这种异常趋于恢复正常，与对照组无显著差异。

讨论部分对上述发现进行了深入阐释。研究结果与之前某些关注PSD患者（其LDAEP增高）的研究不一致，这可能提示AIS伴发抑郁与不伴抑郁的患者，其5-羟色胺能系统的改变机制不同。对于AIS后早期出现5-羟色胺能活性增强的现象，研究者提出了一种“代偿机制”的假说：即机体在遭受脑缺血损伤后，可能主动上调5-羟色胺能系统的功能，作为一种内源性的神经保护或修复策略，从而有助于预防抑郁的发生或促进功能恢复。这一推测得到了一些间接证据的支持，例如SSRI（通过提高突触间隙5-HT浓度）被证明不仅能降低PSD发生率，还能改善非抑郁卒中患者的神经功能和认知结局，提示5-HT本身可能具有神经保护和促进神经可塑性的有益作用。当然，作者也承认，LDAEP的改变也可能仅仅是脑梗死导致的一般性神经元处理功能紊乱的表现，但相关性分析未支持LDAEP与梗死灶特征直接相关。

该研究的重大意义在于，首次纵向揭示了AIS后非抑郁患者中枢5-羟色胺能活性的动态变化模式，将AIS的一般效应与PSD的特异性改变区分开来。它提示LDAEP作为一种非侵入性EEG指标，有潜力成为AIS后监测5-羟色胺系统功能的工具。在临床层面，早期检测到LDAEP异常（无论是增强还是减弱）可能有助于识别那些5-羟色胺能系统失衡的高风险个体，从而为适时启动SSRI预防性治疗、降低PSD风险和改善总体康复结局提供客观依据。

当然，本研究作为一项探索性研究，也存在一些局限性，如样本量较小、患者神经功能缺损程度较轻、缺乏PSD患者群体等。未来的研究需要在更大样本、包含不同严重程度AIS患者以及明确PSD患者的队列中进行验证，并进一步探讨这种5-羟色胺能变化的精确分子和环路机制。尽管如此，这项研究无疑为理解卒中后大脑的神经化学适应机制开辟了新的视角，并为开发针对PSD的精准预防策略奠定了重要基础。