综述：乙型肝炎和丁型肝炎的治疗方法与研发管线

本综述系统阐述了HBV/HDV的病毒学特征、现有疗法局限性与前沿研发进展，重点讨论了针对cccDNA清除和宿主免疫调节的新型治疗策略（如衣壳组装调节剂、RNA干扰技术等），为攻克慢性乙肝功能性治愈难题提供了重要研究方向。

　　

Key points

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  乙型肝炎和丁型肝炎全球影响数亿人群。
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  未经治疗的乙肝会发展为肝硬化和肝细胞癌。
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  当前乙肝治疗方案需要终身服药以维持病毒抑制。
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  尽管进行抗病毒治疗，共价闭合环状DNA（cccDNA）仍存在于宿主基因组中，导致乙肝持续感染。
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  新型疗法正在开发以靶向乙肝cccDNA并上调宿主免疫应答。

Hepatitis B

乙型肝炎病毒（HBV）是一种有包膜的双链DNA嗜肝病毒。根据国际病毒分类委员会，嗜肝病毒科所有病毒的共同特征是表达3组主要蛋白（前核心/核心蛋白、聚合酶和PreS/S蛋白）并通过逆转录酶进行复制（图1）。嗜肝病毒显示出显著的核苷酸多样性且对宿主物种具有窄耐受性。嗜肝病毒科进一步分为5个属。

Hepatitis D

丁型肝炎病毒（HDV）是一种单链RNA卫星病毒，需要HBV共感染才能复制。HDV的危险因素与HBV相似。HDV也通过肝细胞上的钠离子-牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）进入宿主细胞，并利用宿主细胞的DNA依赖性RNA聚合酶进行基因组复制和HDAg蛋白翻译。大约5%的慢性乙肝患者感染丁型肝炎。

HDV可导致严重（有时是暴发性）的肝小叶炎症和坏死。肝活检显示特征性的病理改变。

Hepatitis B virus/Hepatitis D virus therapies

乙肝的完全治愈定义为永久性清除乙肝表面抗原（HBsAg）并清除乙肝病毒，使血清HBV DNA和cccDNA检测不到，这是确保不再发生病毒复制和传播的唯一途径。与丙型肝炎的一线治疗现在包含蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂等直接作用抗病毒药物不同，目前尚无用于乙肝的直接作用抗病毒疗法。这是因为尽管进行核苷（酸）类似物治疗，cccDNA仍持续存在于受感染的肝细胞核中。

Interferons

在乙肝治疗中，干扰素α2b与肝细胞上的人1型干扰素受体结合并激活之，进而上调相关基因以阻断病毒RNA转录和蛋白质合成，并诱导病毒RNA突变。干扰素疗法的主要局限性在于其副作用。干扰素与流感样症状、血液学毒性（中性粒细胞减少症/血小板减少症）、转氨酶升高、恶心、疲劳和精神后遗症相关，这些副作用呈剂量依赖性，并且限制了其在晚期肝病患者中的使用。

与乙肝类似，用于治疗丁型肝炎的最古老药物类别是干扰素。聚乙二醇化干扰素α（PegIFN）可破坏病毒RNA转录并加速丁肝RNA衰变，以减少细胞间病毒传播。Abdrakhman及其同事的一项荟萃分析表明，使用PegIFN治疗丁型肝炎可实现病毒抑制并改善肝脏血清学指标（AST和ALT）。然而，一旦停药，这种效应便会终止，并且存在较高的复发率。

Summary

乙型肝炎是一个全球性健康问题，慢性感染着数亿患者。过去几十年中，为乙肝治疗开发的药物谱系已显著发展。乙肝的一线治疗是核苷（酸）类似物，它们可抑制病毒复制、减轻肝脏炎症，并最终降低肝硬化