基于计算模拟的磺胺类药物重定位研究：发现波生坦作为基孔肯雅病毒E2糖蛋白变构抑制剂的新策略

《Computational Biology and Chemistry》：Identification of Sulfonamides Drugs as Allosteric inhibitor of Chikungunya Virus Envelope glycoprotein: An in silico Approach for Drug Repurposing

本文通过计算生物学方法首次在基孔肯雅病毒（CHIKV）E2包膜蛋白结构域A与B之间发现新型变构位点，并利用虚拟筛选从104种获批磺胺类药物中鉴定出波生坦（bosentan）作为最优候选分子。分子动力学模拟证实其通过氢键（与Phe141、Ile136等关键残基）和疏水作用稳定结合，兼具抗炎抗病毒特性，为CHIKV治疗提供了新靶点与重定位策略。

　　

研究亮点

磺胺类药物库的构建与构象分析

从ChEMBL数据库通过SMARTS模式（"S(=O)(=O)(N)"或"S(N)(=O)=O"）系统筛选获得104种独特获批磺胺类药物。分子量范围覆盖125.10 Da（牛磺酸）至1145.00 Da（tenapanor），其中22个化合物超出利平斯基五规则500 Da限值，但因其临床适用性均予保留。构象分析显示磺酰胺基团的氧原子可作为关键氢键受体，为后续虚拟筛选提供结构基础。

变构位点识别与验证

通过计算扫描E2蛋白（PDB: 3N41）表面，在结构域A与B交界处发现新型可成药变构腔。该位点区别于既往报道的E2-E1复合物界面，具有更优的疏水性和可及性。分子对接采用共识评分策略，确保筛选可靠性。

波生坦的优先筛选

波生坦在虚拟筛选中展现最高结合亲和力，其磺酰胺基团与残基Phe141、Ile136、Ser143及Arg104形成稳定氢键网络，辅以硫-芳香相互作用。药代动力学预测显示其具良好口服生物利用度与低毒性特征。

分子动力学模拟验证

100 ns分子动力学模拟证实波生坦-变构位点复合物构象稳定。实时氢键分析揭示与关键残基的相互作用持续性（占有率>80%），疏水口袋（如Ile136、Leu137）提供额外结合能。均方根偏差（RMSD）<2.0 ?表明蛋白骨架波动可控。

结论

本研究成功鉴定CHIKV E2蛋白新型变构位点，并确立波生坦通过变构调节E2功能抑制病毒的潜力。其兼具抗炎（TLR4通路调节）与抗病毒双重特性，为后续实验验证提供强理论依据。