综述：银屑病中性粒细胞炎症小体信号传导的力学生物学

《Current Opinion in Immunology》：Mechanobiology of neutrophil inflammasome signaling in psoriasis

这篇综述深入探讨了中性粒细胞（PMN）在银屑病皮肤炎症放大过程中的核心作用，揭示了其从选择素（E-selectin）介导的滚动到β2整合素稳定黏附的招募机制，以及随后触发NLRP3炎症小体活化、NETosis和促炎因子（如IL-1β, IL-18）释放的力学生物学通路。文章指出，靶向上游的机械信号通路（如E-selectin/β2-integrin）和炎症小体，而非仅阻断下游细胞因子，为银屑病治疗提供了超越传统策略的新视角。

　　

引言

银屑病是一种影响全球2-4%人口的慢性终身性疾病，其特征是皮肤出现红斑、鳞屑和斑块，常伴有严重的生理与社会心理负担。传统上，T淋巴细胞被视为银屑病发病机制的核心角色，但近年来，多形核中性粒细胞（PMN）的作用日益受到重视。这篇综述将聚焦于PMN在银屑病皮肤炎症中的力学生物学机制。

银屑病炎症的免疫驱动因素

病变皮肤中富含产生白细胞介素-17（IL-17）的Th17细胞，其分泌的IL-17A、IL-17C和IL-17F水平可较正常皮肤升高八倍。IL-17与角质形成细胞和树突状细胞（DCs）上的受体结合后，会引发一系列事件，包括角质形成细胞过度增生以及PMN和单核细胞的募集。在银屑病的常见小鼠模型（如咪喹莫特IMQ应用）中，可见真皮巨噬细胞浸润，并迅速被PMN所跟随。进入表皮后，PMN释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），进而激活巨噬细胞和角质形成细胞产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-17A和IL-23。有趣的是，PMN自身也能储存并在迁移至皮肤并发生NETosis后释放IL-17A，这表明它们是炎症正反馈循环中的关键放大器。

在银屑病发作期间，被激活的角质形成细胞产生趋化因子（如CCL20, CXCL1, CXCL8）和损伤相关分子模式（DAMPs），如钙卫蛋白（S100A8/S100A9），从而通过成纤维细胞、角质形成细胞、T细胞和先天免疫细胞之间的相互作用放大炎症反应。另一个关键细胞因子IL-23，主要由DCs和活化的巨噬细胞产生，对于Th17细胞的分化、发育和维持至关重要。被募集的PMN还能产生TNF-α和IL-1β，虽然单个细胞产量低于常驻皮肤细胞，但其庞大的数量和炎症皮肤中延长的寿命（可从不到一天延长至五天以上）使其成为维持皮肤炎症的重要力量。CXCR1和CXCR2这两种C-X-C趋化因子受体，主要在PMN上表达，其配体（如CXCL8/IL-8）引导PMN迁移至炎症部位，并激活其抗菌效应反应。

银屑病中PMN骨髓释放及后续募集和炎症小体的机制

PMN在骨髓中由粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）刺激产生。银屑病中，持续的炎症信号似乎覆盖了通过吞噬凋亡PMN来减少IL-23产生的“中性粒细胞稳态”负反馈循环。病变内的角质形成细胞分泌CXCL1和CXCL8等趋化因子，募集并激活循环中的PMN，促进NLRP3炎症小体活化。炎症小体激活导致半胱天冬酶（caspase）切割，进而引发IL-1β和IL-18的释放。炎症小体驱动的NETosis导致变性DNA、蛋白酶和DAMPs的释放，这些分子通过激活TLR4/IL-36R相互作用进一步放大炎症。

力学生物学在启动PMN对银屑病反应增强中的作用

银屑病皮损常发生于承受机械应力的部位，如膝盖、肘部、前额和头皮。机械转导是将机械力转化为生化信号的过程。在宏观层面，磨损导致的皮肤表面张力增加可能破坏角质层的紧密连接，损害屏障功能。在微观层面，白细胞在发炎内皮上的募集是由粘附受体（如选择素和整合素）的连接介导的，这些连接在微循环血流剪切力作用下会积累张力，从而提供细胞内信号。

在微循环巡逻期间，PMN通过E-选择素滚动，并通过β₂整合素和细胞间粘附分子-1（ICAM-1）稳定停滞。E-选择素在银屑病患者微循环内皮上高表达，并能诱导炎症小体激活，导致gasdermin D切割和跨膜孔形成，从而释放DAMPs和细胞因子。研究表明，银屑病患者的PMN在循环中已处于“预激”状态，对E-选择素介导的机械信号更为敏感，更容易激活β₂整合素和NLRP3炎症小体。这为PMN活化程度作为疾病生物标志物提供了依据。

角质形成细胞激活与过度增生

角质形成细胞通过复杂的相互作用积极参与银屑病的发病机制。被TNF-α刺激后，角质形成细胞释放IL-6、IL-8等因素，募集PMN。而被预激并募集到表皮的PMN通过炎症小体介导的NETosis释放TNF-α、IL-1β和IL-17A，这些细胞因子共同促进角质形成细胞增殖。PMN释放的NETs含有与组蛋白、LL37、IL-1β、IL-36γ等结合的DNA，通过增强IL-36γ及其受体的表达加剧银屑病炎症。角质形成细胞与PMN之间的相互作用加速了炎症级联反应，导致皮炎、皮肤增厚和脱屑。

结论与治疗意义

PMN对于宿主抵抗病原体至关重要，但其不适当的募集和延长的存活期会显著促进慢性炎症。当前银屑病治疗主要聚焦于阻断细胞因子（如TNF-α, IL-17/23），但针对上游机制的新疗法正在涌现。这些包括针对E-选择素的拮抗剂（如Uproleselan/GMI-1271, GMI-1687）和针对NLRP3炎症小体的抑制剂（如阿维A、替格瑞洛、丁酸钠、染料木素A）。评估PMN预激状态和效应功能的检测方法可能成为预测疾病进展和治疗效果的敏感生物标志物。通过干预PMN募集的机械信号通路和炎症小体激活，为银屑病的治疗开辟了超越传统免疫抑制策略的新途径。