P2Y6受体阻断通过氧化应激和自噬障碍诱发抑郁症状的作用机制研究

《Free Radical Biology and Medicine》：P2Y6 Receptor Blockade Promotes Depression-like Symptoms Through Oxidative Stress and Impaired Autophagy

本研究揭示了P2Y6受体(P2Y6R)在抑郁症中的关键作用。通过药理学抑制P2Y6R可诱发小鼠抑郁样行为，并伴随海马体单胺类神经递质减少、突触蛋白表达下调。多组学分析表明P2Y6R抑制会通过氧化应激轴破坏神经元自噬流，而抗氧化剂NAC能逆转相关病理表型，证实P2Y6R-氧化应激-自噬轴是重大抑郁障碍(MDD)的潜在治疗靶点。

　　

Highlight

P2Y6受体(P2Y6R)抑制通过氧化应激损害神经元自噬

P2Y6R拮抗剂MRS2578诱发抑郁样行为和突触功能障碍

晚期自噬抑制剂氯喹可缓解MRS诱导的抑郁症状

抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)逆转氧化损伤并恢复自噬流

P2Y6R激动剂验证了该受体在抑郁病理中的特异性作用

Pharmacological Inhibition of P2Y6 Induces Depressive-like Behaviors and Synaptic Dysfunction

为探究P2Y6在抑郁症中的作用，我们首先在慢性束缚应激(CRS)小鼠模型中验证其表达情况。发现CRS暴露小鼠海马组织中P2Y6表达显著降低（图1a、b，附图1b、c），与GEO数据库中MDD患者P2Y6表达下调的数据一致（附图1a）。为确认这种下调是否导致抑郁表型，我们通过侧脑室注射P2Y6R特异性拮抗剂MRS2578进行药理学抑制。行为学实验表明，MRS处理组小鼠在糖水偏好实验（图1c）和强迫游泳实验（图1d）中分别表现出快感缺失和行为绝望，同时海马区5-羟色胺和去甲肾上腺素水平下降（图1e、f）。Western blot结果显示突触关键蛋白PSD95、突触素、SNAP25及成熟BDNF表达量显著降低（图1g-k），表明突触完整性受损。

Discussion

结合体内外模型，本研究证明P2Y6受体(P2Y6R)的药理学抑制会强力诱发抑郁样行为和海马突触病理变化。机制上，该病理过程主要通过氧化应激介导的神经元自噬流损伤实现，确立了P2Y6R-氧化应激-自ophagy轴作为抑郁症神经元功能的新型关键调节通路。数据显示，P2Y6R功能受损会引发抗氧化防御系统失调，导致蛋白质羰基化(PC)、3-硝基酪氨酸(3-NT)和脂质过氧化产物4-羟基壬烯醛(4-HNE)等氧化损伤标志物积累，进而破坏自噬-溶酶体降解途径。值得注意的是，晚期自噬抑制剂氯喹（而非早期抑制剂3-甲基腺嘌呤）能缓解抑郁症状，提示溶酶体功能障碍是核心环节。抗氧化剂NAC的干预实验进一步证实，逆转氧化应激可同时恢复自噬动态平衡和突触功能，凸显该轴心的双向调控作用。

Conclusion

本研究提供有力证据表明P2Y6R功能障碍是抑郁症中关键且未被充分认识的病理特征。我们发现，在CRS模型和人类转录组数据中均存在的P2Y6R表达降低具有功能性意义：特异性抑制P2Y6R可重现抑郁核心病理，包括行为异常、突触失调、自噬受阻和氧化应激爆发。更重要的是，通过靶向P2Y6R-氧化应激-自噬轴（如使用NAC或自噬调节剂）能有效逆转这些异常，为开发新型抗抑郁疗法提供了理论依据。