基于真实世界数据的直接口服抗凝药在非瓣膜性心房颤动患者中的成本效果分析：一项长达7年的回顾性队列研究

《Gaceta Sanitaria》：Cost-effectiveness of direct oral anticoagulants in non-valvular atrial fibrillation

本研究针对非瓣膜性心房颤动（NVAF）患者，对比了直接口服抗凝药（DOAC）与醋硝香豆素（ACN）的成本效果。研究人员基于巴斯克卫生服务系统电子健康记录，对2013-2016年新启用口服抗凝药的10,843例患者进行长达7年随访，采用倾向评分等多种方法控制混杂偏倚。结果显示DOAC的增量成本效果比（ICER）为1,732-2,556欧元/质量调整生命年（QALY），远低于西班牙20,000欧元/QALY的意愿支付阈值，证明DOAC是NVAF的高效治疗选择。

　　

在心血管疾病领域，非瓣膜性心房颤动（NVAF）是一种极为常见的心律失常，它会使患者发生中风和全身性栓塞的风险增加4到5倍。长期以来，维生素K拮抗剂（VKA），特别是华法林和醋硝香豆素（ACN），是预防NVAF患者中风的唯一被证明有效的治疗方法。尽管这些药物有效，但它们存在治疗窗窄、需要密切监测凝血酶原时间（PT），以及与饮食和多种药物存在相互作用等局限性。为了克服这些局限性，自2010年以来，几种新的直接口服抗凝药（DOAC），包括达比加群、利伐沙班和阿哌沙班相继获批上市。

虽然已有大量基于实验疗效数据的证据证明了新型DOAC的效率，但在常规临床实践中使用患者个体水平数据评估其成本效果的需求日益凸显。以往的经济评估大多基于马尔可夫模型，需要大量假设和参数化，而利用在常规实践中收集的行政和临床数据（真实世界数据，RWD）来评估DOAC的比较效果和成本效果的研究，特别是在西班牙，尚属空白。因此，研究人员开展了一项回顾性观察性研究，旨在基于真实临床实践数据，评估DOAC与ACN在NVAF患者中的成本效果。

这项研究发表在《Gaceta Sanitaria》上，由西班牙巴斯克卫生服务系统、巴苏尔托大学医院研究与创新单位的I?igo Gorostiza、Amaia Bilbao-Gonzalez和Javier Mar合作完成。研究纳入了2013年至2016年间在巴斯克卫生服务系统注册并开始口服抗凝治疗、诊断为NVAF的成年患者，并随访至2019年底。研究采用了“新用药者设计”以减少使用次级数据源相关的偏倚。数据来源于覆盖初级保健、专科门诊、急诊和住院护理的电子健康记录管理系统。研究团队提取了患者的匿名数据，包括人口统计学信息、合并症（使用查尔森合并症指数、CHA₂DS₂-VASc评分和HAS-BLED评分衡量）、用药史以及随访期间发生的血栓栓塞和出血事件。经济评估从卫生系统视角出发，计算了医疗资源使用成本（基于2019年单位成本）和健康产出（生命年和质量调整生命年，QALY）。为了控制观察性研究中的选择偏倚和指示偏倚，研究人员采用了多种统计技术，包括看似不相关回归（SUR）、熵平衡（entropy balancing）和广义提升回归模型（GBM，一种机器学习方法）来平衡DOAC组和ACN组患者的基线特征。增量成本效果比（ICER）和增量净效益（INB）被用作主要的成本效果衡量指标，并采用bootstrap法计算95%置信区间以评估不确定性。

主要研究结果

患者基线特征：研究共纳入10,843例新启用口服抗凝药的患者，其中ACN组7,237例（66.7%），DOAC组3,606例（33.3%），包括利伐沙班（1,701例）、阿哌沙班（1,255例）和达比加群（650例）。两组平均年龄均为75岁左右，但ACN组患者的高血压（75.8% vs 61.4%）和高脂血症（11.2% vs 8.2%）患病率更高，而既往缺血性卒中比例较低（3.6% vs 4.9%）。DOAC组的平均随访时间更长（4.40年 vs 3.99年）。

成本和效果产出：未经贴现分析显示，DOAC组患者的总成本（8,915±5,503欧元 vs 8,163±5,205欧元）、获得的生命年（4.40±1.70年 vs 3.99±1.37年）和QALY（4.08±1.10 vs 3.64±0.87）均高于ACN组。

成本效果分析：在调整了基线差异后，DOAC与ACN相比的增量成本效果比（ICER）和增量成本效用比（ICUR）均远低于西班牙通常采用的20,000-25,000欧元/QALY的意愿支付（WTP）阈值。具体而言，未经调整的ICUR为1,732欧元/QALY，而经过SUR、熵平衡和GBM调整后的ICUR分别在2,556欧元/QALY、2,235欧元/QALY和2,278欧元/QALY左右。增量净效益分析显示，仅当WTP阈值低于3,000欧元/QALY时，INB才为负值，进一步证实了DOAC的成本效果优势。

敏感性分析：研究人员还考虑了DOAC仿制药上市导致价格下降的影响。敏感性分析表明，当价格折扣超过30%时，DOAC（除阿哌沙班外，其置信区间较宽）将变得更具成本效果，甚至可能成为“优势”方案（即效果更好且成本更低）。

研究结论与讨论

本研究基于大规模真实世界数据和长达7年的随访，通过应用先进的统计调整方法，有力地证明DOAC是NVAF患者的一种高效治疗选择。其增量成本效用比远低于公认的成本效果阈值，这一结论在不同分析方法下均保持一致，凸显了结果的稳健性。

与以往主要基于模型和临床试验数据的经济评估不同，本研究直接利用临床实践中的数据，避免了模型假设可能带来的不确定性，结果更贴近真实世界情况。研究结果与近期国际上结合真实世界数据和随机对照试验的经济评估趋势相符，这些研究也普遍发现DOAC相较于维生素K拮抗物具有更优的成本效果。

研究的优势在于其大规模样本、长随访周期以及应用了多种创新的偏倚控制技术（如熵平衡和GBM），这些方法有助于在观察性研究中模拟随机对照试验的平衡效果，提高结果的可信度。尽管存在回顾性研究固有的局限性（如数据完整性和编码准确性），但通过严谨的设计和分析，这些影响得到了有效控制。

随着DOAC专利到期和仿制药进入市场，其价格有望进一步下降，这将使DOAC的成本效果优势更加明显，甚至可能实现成本节约。

总之，这项研究为西班牙卫生决策者提供了强有力的本土证据，表明在常规临床实践中，DOAC对于NVAF患者而言是一种高效且物有所值的抗凝治疗选择。其基于真实世界数据的分析框架和先进的统计方法，也为未来类似药物的经济学评价提供了有价值的参考。