南非错配修复缺陷结直肠癌的体细胞变异与通路研究新进展

《Journal of Clinical Pathology》：Investigating somatic variants and pathways in mismatch repair-deficient (dMMR) colorectal carcinoma in South Africa

本研究针对南非人群中错配修复缺陷(dMMR)结直肠癌(CRC)分子特征不清的问题，由研究人员开展了针对年轻患者(<60岁)的体细胞分子遗传图谱研究。通过基于扩增子的二代测序(NGS)技术，在FFPE样本中成功鉴定了MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的致病性变异及POLE/POLD1外切酶结构域变异，为当地林奇综合征(LS)筛查和个体化医疗提供了关键分子依据。

　　

在全球范围内，结直肠癌(Colorectal Carcinoma, CRC)是导致发病和死亡的常见原因，尤其在撒哈拉以南非洲地区已成为新兴的公共卫生挑战。值得注意的是，该地区错配修复缺陷(Mismatch Repair-Deficient, dMMR)结直肠癌的发生频率较高，但其分子特征尚未得到充分解析。

为了深入探索这一问题，研究人员针对32名年龄低于60岁的dMMR结直肠癌患者展开研究。他们从精选的福尔马林固定石蜡包埋(Formalin-Fixed Paraffin-Embedded, FFPE)组织样本中提取DNA，并采用基于扩增子的下一代测序(Next-Generation Sequencing, NGS)技术进行分析。

研究结果显示：在18例MLH1/PMS2缺陷肿瘤中，14例(78%)检测到相应MMR基因的致病性或可能致病性变异；8例MSH2/MSH6缺陷肿瘤中5例(63%)发现变异；4例单纯MSH6缺失肿瘤中1例(25%)存在变异；而2例单纯PMS2缺失肿瘤中未发现变异。研究人员还鉴定出多个新型变异，包括三个MLH1新变异和一个MSH2新变异。通过变异等位基因频率分析，发现提示为胚系突变的情况涉及MLH1(八例)、MSH2(两例)和MSH6(一例)。值得注意的是，仅发现一个MMR基因变异(MLH1 p.Q510*)在多名患者中重复出现。此外，研究还识别出四个POLE/POLD1外切酶结构域变异，其中包含一个此前未报道的新变异。

这项研究强调，针对当地人群特异的致病性MMR基因变异谱系，必须采用NGS检测技术进行林奇综合征(Lynch Syndrome, LS)筛查。同时，该研究也凸显了利用易获得的FFPE样本进行体细胞突变检测的重要性，这为不同环境下结直肠癌的流行病学研究提供了宝贵的数据支持。