胶质瘤T细胞免疫特征的系统评价：对免疫治疗耐药机制及未来策略的启示

《Neuro-Oncology》：T cell immunity in glioma and potential implications for immunotherapy: a systematic review

本刊推荐：为阐明胶质瘤免疫治疗耐药机制，研究人员系统回顾了85项研究，聚焦于胶质瘤微环境中T细胞的丰度、空间分布及表型特征。结果表明，胶质瘤浸润T细胞稀少、呈终末分化/耗竭状态且空间受限，这为理解免疫治疗失败原因及开发联合策略提供了关键依据。

　　

胶质瘤是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，尽管标准治疗包括手术、放疗和化疗，但所有胶质瘤最终都会复发，患者预后极差。近年来，免疫治疗在多种癌症中取得了革命性进展，尤其是T细胞导向的疗法，如免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞疗法。然而，这些疗法在胶质瘤中的尝试大多以失败告终，这促使科学家们深入探究其背后的原因。胶质瘤位于中枢神经系统这一特殊部位，并且其肿瘤微环境被认为具有高度免疫抑制特性，这些因素共同构成了开发有效免疫疗法的巨大挑战。为了理解当前免疫治疗耐药性并为未来研究提供指导，来自荷兰伊拉斯谟医学中心等机构的研究团队对现有关于胶质瘤T细胞免疫的文献进行了系统性梳理，相关成果发表在《Neuro-Oncology》上。

为开展这项研究，研究人员采用了系统评价的方法。他们按照PRISMA指南，系统检索了截至2025年5月6日的Medline、Embase、Web of Science核心合集、Google Scholar和Cochrane中央对照试验注册库等数据库。经过严格筛选，最终纳入了85项针对人胶质瘤样本的研究。纳入标准侧重于使用成人胶质瘤样本的研究，以聚焦于内源性T细胞景观，而排除了特定免疫治疗干预后的样本分析、动物模型研究和基于公共数据库（如TCGA）的生物信息学分析，以避免重复并减少从临床前模型到人类研究的推断偏差。数据提取由三名评审员独立进行，内容包括肿瘤亚型、分级、检测方法以及关于T细胞丰度、表型、空间分布和预后意义的主要发现。

T细胞在胶质瘤肿瘤微环境中的丰度

分析表明，T细胞确实存在于胶质瘤肿瘤微环境中，但其密度通常较低且高度异质性。CD3⁺ T细胞仅占肿瘤总细胞数的约2%-5%，或占肿瘤浸润免疫细胞的约11%-13%。与脑转移瘤相比，胶质瘤中的T细胞数量显著稀少。研究还发现，T细胞的丰度受到多种因素影响：IDH野生型胶质母细胞瘤中的T细胞浸润显著高于IDH突变型胶质瘤；T细胞密度随着世界卫生组织分级的升高而增加；并且在肿瘤复发时，T细胞（尤其是CD8⁺ T细胞）数量通常会增加。此外，地塞米松的使用可能与T细胞密度的降低有关。

肿瘤特异性T细胞的存在与空间限制

尽管数量有限，但研究证据支持胶质瘤肿瘤微环境中存在异质性的寡克隆T细胞扩增，这表明存在潜在肿瘤反应性效应细胞。通过T细胞受体测序等技术，发现在大多数IDH突变型和野生型胶质瘤中都能检测到克隆性扩增的T细胞。然而，与脑转移瘤相比，胶质母细胞瘤中的克隆扩增具有高度的局部性和异质性，与肿瘤本身的基因组和转录组异质性相对应，意味着T细胞反应在空间上受到限制。

T细胞亚群分布不均

关于胶质瘤浸润T细胞中CD4⁺与CD8⁺ T细胞的比率，不同研究结果存在争议，这可能与研究设计、肿瘤类型和分级等因素有关。调节性T细胞在胶质瘤中的频率相对较低，仅占淋巴细胞的几个百分点，但多项研究发现其在肿瘤微环境中的比例高于外周血，并且它们在缺氧的肿瘤核心区域富集。此外，一些非常规的、先天样T细胞亚群（如γδ-T细胞）也被发现存在于胶质瘤中，但其功能意义尚不清楚。

胶质瘤浸润T细胞的表型特征

胶质瘤浸润T细胞主要表现出终末分化、组织驻留记忆表型。效应记忆T细胞和/或过渡记忆T细胞是肿瘤微环境中的主导亚群。这些细胞表达组织驻留标志物（如CD103、CD69），同时广泛共表达多种免疫检查点分子，包括PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、TIGIT和CD39，呈现出典型的T细胞耗竭特征。这种耗竭表型与抗肿瘤细胞毒性功能下降相关，并且在富含髓系细胞、缺氧的肿瘤核心区域尤为明显。研究表明，肿瘤相关巨噬细胞等通过释放IL-10、TGF-β等免疫抑制性细胞因子，在驱动T细胞耗竭中扮演关键角色。

T细胞的空间分布模式

T细胞在胶质瘤中的空间分布并非均匀。研究发现，T细胞密度在肿瘤核心区高于浸润边缘区。一个显著的现象是T细胞倾向于在血管周围空间聚集，尤其是在IDH突变型胶质瘤中。在某些IDH突变型星形细胞瘤中，肿瘤细胞与反应性肿瘤相关巨噬细胞之间的相互作用（通过SPP1/CD44、IL-1β/IL1R1等受体-配体对），介导了一个类似于胶质瘢痕形成的过程，这可能导致了T细胞在血管周围的滞留，从而促进免疫逃逸。

T细胞丰度的预后影响

胶质瘤中T细胞丰度的临床预后意义目前仍存在争议。一些研究发现较高的CD3⁺或CD8⁺ T细胞数量与较好的预后相关，而另一些研究则发现其与较差的预后相关或没有显著影响。造成这些差异的原因可能包括患者人群的异质性、肿瘤内和肿瘤间异质性、不同的分析方法以及未能充分考虑空间背景。近期研究提示，免疫细胞亚群之间的空间关系可能比绝对数量更为重要。

该研究的结论强调，胶质瘤中的T细胞具有稀少、功能惰性且空间受限的特点。其终末分化/耗竭状态以及肿瘤微环境中的空间限制是当前免疫治疗面临的主要障碍。对胶质瘤T细胞免疫景观的系统评价不仅深化了对免疫治疗耐药机制的理解，更重要的是为未来疗法的开发指明了方向。研究人员指出，克服这些障碍的策略可能包括联合疗法，例如将免疫检查点抑制剂与增加T细胞招募（如放疗、溶瘤病毒疗法）、靶向免疫抑制性细胞（如调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞）或增强T细胞趋化性和功能的疗法相结合。此外，局部给药的免疫疗法（如瘤内注射检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法）有望绕过部分屏障。展望未来，将转录组学、功能学和空间免疫分析整合到早期免疫治疗试验的设计中，进行前瞻性组织采集和多模式分析，对于验证治疗靶点 engagement、关联免疫变化与临床反应、以及最终优化和个性化胶质瘤患者的免疫治疗策略至关重要。这种基于生物标志物的精准医学方法，有望为胶质瘤这一难治性疾病的治疗带来新的突破。