靶向抑制METTL3通过调控ACSL4介导的铁死亡和巨噬细胞M2极化逆转肝泡型包虫病进程

《International Immunopharmacology》：Targeted inhibition of METTL3 reprograms alveolar echinococcosis progression: attenuating ferroptosis by downregulating ACSL4 and reversing macrophage M2 polarization

本研究发现METTL3特异性抑制剂STM2457可通过下调ACSL4表达抑制铁死亡（ferroptosis），逆转巨噬细胞M2极化，从而改善肝泡型包虫病（AE）的肝纤维化进程。该研究揭示了m6A甲基化修饰在寄生虫感染中的新机制，为AE治疗提供了潜在靶点。

　　

Highlight

ACSL4在泡型包虫病中表达上调

生物信息学分析揭示了AE中的差异表达基因。热图和火山图分析显示Em感染后宿主基因表达谱发生显著改变（图1A，F）。采用严格阈值（|log₂FC| > 2且P < 0.01），我们鉴定出关键调控因子：铁死亡必需分子ACSL4及其共调控因子METTL3和YTHDC1显著上调（图1B-D），而铁死亡抑制因子GPX4则下调（图1E）。

讨论

大量证据表明宿主的免疫状态对AE的感染进展、病变活动和临床结局具有决定性影响。寄生虫通过破坏宿主免疫反应建立持续性感染（参考文献15）。组织病理学分析显示AE肝病变中存在显著巨噬细胞浸润，且M2极化逐渐占主导地位（本研究图2证实）。这种极化失衡可能是晚期免疫耐受和寄生虫持续感染的基础。

结论

METTL3抑制剂STM2457通过抑制ACSL4介导的铁死亡通路逆转AE肝纤维化，将巨噬细胞从促纤维化的M2表型重编程为抗病原体的M1表型，同时减轻线粒体损伤并增强细胞侵袭功能。