综述：驯服免疫风暴——耐受性树突状细胞在免疫性血小板减少症发病机制与治疗中的关键作用

《International Immunopharmacology》：Taming the immune storm: The pivotal role of tolerogenic dendritic cells in the pathogenesis and treatment of immune thrombocytopenia

本综述系统阐述了耐受性树突状细胞（tolDCs）在免疫性血小板减少症（ITP）中的核心作用。文章详细介绍了tolDCs通过抑制效应T细胞、促进调节性T细胞（Tregs）分化及重塑骨髓微环境等机制诱导免疫耐受，并探讨了其与间充质干细胞相互作用、自体回输、基因修饰增强稳定性以及与血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）或糖皮质激素联用等治疗新策略，为ITP的靶向免疫治疗提供了超越常规方案的新视角。

　　

树突状细胞（DCs）作为免疫反应的关键调节器，凭借其抗原呈递能力连接先天性与适应性免疫。在DC亚群中，耐受性树突状细胞（tolDCs）独具特色，能够通过抑制效应T细胞的活化和促进调节性T细胞（Tregs）的诱导来培育免疫耐受。在免疫性血小板减少症（ITP）中，tolDCs通过细胞因子驱动的抑制以及通过与间充质干细胞的相互作用重塑骨髓（BM）微环境等机制，显示出治疗潜力。

DC subtypes involved in immune tolerance

与免疫耐受相关的DC亚型涉及常规树突状细胞（cDCs）、浆细胞样树突状细胞（pDCs）和单核细胞来源的树突状细胞（moDCs）。常规DC可进一步分为cDC1和cDC2亚群。cDC1亚群特异性表达CD8α和XCR1，促进抗原交叉呈递给CD8⁺ T细胞。这些亚群共同参与维持免疫平衡。

The role of tolDC in autoimmune diseases and research progress

基于tolDC的疗法已在针对多发性硬化症（MS）、类风湿关节炎（RA）、克罗恩病和1型糖尿病等自身免疫性疾病的临床试验中得到评估，证实了其治疗可行性。例如，在MS和视神经脊髓炎患者中使用负载特定自身抗原（如髓鞘肽和水通道蛋白-4）的tolDCs已报告临床疗效。在RA患者中观察到Treg与T细胞比率增加以及DAS28评分改善。在ITP的临床前模型中，tolDCs能够减少抗血小板自身抗体并稳定血小板计数。

Multi-dimensional regulation of T cell subsets

DCs介导T细胞亚群的双向调节。作为强大的抗原呈递细胞，DCs通过抗原呈递结合共刺激分子表达来激活初始T细胞，从而启动免疫应答。DCs表达吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）促进T细胞分化为调节性Tregs，而Tregs反过来抑制DC成熟以维持免疫耐受。AMPK的激活赋予人单核细胞来源的DCs以耐受性特征，这可能与线粒体代谢重编程有关。

In vitro culture of tolDC

tolDCs主要从人外周血单核细胞、啮齿类动物骨髓细胞或非人灵长类动物的CD34⁺细胞生成。应用于自身免疫性疾病和移植中的各种免疫抑制剂通过不同的生物学机制促进tolDC的产生。研究发现，地塞米松（DEX）和米诺环素（MIN）联合使用可显著增加细胞分化；与单独使用DEX相比，在DEX处理的培养物中添加MIN使DC产量增加约220%。其他诱导剂如维生素D3、雷帕霉素、TGF-β以及Notch配体DL1也参与tolDC的生成。Notch信号通路通过Hes1上调参与诱导耐受性。表观遗传修饰，如DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨，可通过降低IRF8和PU.1的表达来诱导耐受性。

Risks and challenges of tolDC therapy in ITP

tolDC疗法是ITP的一种靶向免疫治疗策略，但安全的临床转化需要进行仔细的风险评估。主要担忧是脱靶免疫抑制，可能通过广泛抑制效应T细胞功能和细胞因子反应而增加感染易感性。临床前研究报告显示，给予tolDC后对病毒感染的易感性会短暂增加。此外，潜在的促肿瘤效应也需要考虑，特别是在有癌症病史的ITP患者中。表型不稳定性是另一个挑战，因为tolDC在体内炎症环境中可能失去耐受特性甚至转化为免疫原性DC。生产可扩展性、高昂的制造成本以及个体间变异也是临床转化的重要障碍。未来的研究需要集中在优化培养方案、开发基因修饰以增强稳定性以及建立严格的质量控制标准上。

Conclusion

tolDCs通过限制效应T细胞活性和促进调节性Treg分化来培育免疫耐受。近年来，基于tolDC的治疗策略在治疗多发性硬化症和类风湿关节炎等自身免疫性疾病中显示出有希望的结果。在ITP中，tolDCs可能通过调节T和B细胞亚群、血小板-免疫细胞相互作用以及骨髓微环境来提供治疗益处。潜在的临床应用包括体外生成后自体回输、基因修饰以增强其稳定性，以及与血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）或糖皮质激素联合使用。尽管面临表型不稳定性和生产可扩展性等挑战，但tolDCs代表了推进ITP特异性免疫疗法的一个有前景的方向。