新型吸入性抗真菌药Opelconazole（PC945）的体外与临床数据证实其药物相互作用风险极低

《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》：In vitro and clinical data demonstrate negligible risk of drug–drug interactions with opelconazole, a novel inhaled antifungal agent

为解决侵袭性真菌病（IFD）治疗中系统性三唑类药物因抑制细胞色素P450（CYP）酶系导致严重药物相互作用（DDI）的问题，研究人员开展了新型吸入三唑类抗真菌药Opelconazole的体外代谢与临床DDI研究。结果表明：Opelconazole在稳态血药浓度下对CYP3A4和CYP1A2无明显抑制或诱导作用，且与转运蛋白相互作用风险极低，为免疫抑制患者合并用药提供了更安全的抗真菌治疗方案。

　　

侵袭性真菌病（IFD）在免疫抑制患者中具有高发病率和高死亡率，尤其是侵袭性曲霉病（IA）在血液恶性肿瘤化疗患者、造血干细胞移植和肺移植受体中的发生率可达4%-19%。目前指南推荐的治疗药物三唑类抗真菌药虽有效，却存在严重局限性：它们既是细胞色素P450（CYP）酶系的抑制剂，又是其底物，而CYP途径参与多种常用药物的代谢清除，因此三唑类药物极易引发临床相关的药物相互作用（DDI）。例如，CYP3A4同工酶代谢范围广泛，涉及免疫抑制剂、抗肿瘤靶向药等多种药物，三唑类药物通过抑制CYP3A4活性，可导致合并用药的血药浓度异常升高或降低，增加毒性或治疗失败风险。此外，三唑类治疗窗窄，需常规治疗药物监测（TDM）以确保疗效与安全。这些局限性促使研究人员探索新的解决方案。

在此背景下，一种名为Opelconazole（PC945）的新型吸入性三唑类抗真菌药进入研发视野。它通过抑制麦角固醇合成发挥抗真菌作用，但其创新之处在于给药方式：通过吸入给药直达肺部，旨在肺组织达到高浓度以有效清除病原体，同时最大限度降低全身暴露，从而减少系统性副作用和DDI风险。临床前数据显示，其血药浓度极低（C_max约1 ng/mL），蛋白结合率高（96%-98%），预示其DDI风险可能极低。然而，由于其结构含有三唑基团，理论上仍存在与CYP酶相互作用的可能。为全面评估其DDI潜力，研究人员开展了一系列体外实验和一项Phase 1临床研究，相关成果发表在《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》上。

为开展本研究，作者团队主要应用了以下几项关键技术方法：①体外代谢表型分析，使用重组CYP酶评估Opelconazole作为CYP底物的特性；②体外抑制和诱导实验，采用人肝微粒体和冷冻保存的人肝细胞评估其对CYP同工酶（包括CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6）的抑制和诱导潜力；③载体转运蛋白相互作用研究，使用转染细胞系（如MDCKII、HEK293）和膜囊泡评估其作为转运蛋白底物或抑制剂的特性；④一项在24名健康志愿者中进行的Phase 1临床DDI研究，以咪达唑仑（CYP3A4探针底物）和咖啡因（CYP1A2探针底物）为工具药，评估多剂量吸入Opelconazole（14.8 mg，每日两次）达稳态后对这两种关键CYP酶活性的影响。

研究结果

Opelconazole作为人CYP同工酶底物的评估

体外反应表型研究表明，Opelconazole是CYP3A4和CYP2C9的底物，两者的相对贡献分别约为75%和25%。这意味着其系统暴露量可能会受到CYP3A4或CYP2C9强抑制剂的影响。

Opelconazole作为人CYP同工酶抑制剂的评估

在测试浓度范围（0.001-0.25 μM）内，Opelconazole仅对CYP3A4底物表现出可逆的竞争性抑制作用。以咪达唑仑为底物时，其IC₅₀约为0.123 μM，而以睾酮为底物时，IC₅₀ >0.25 μM。

包含30分钟预孵育的试验未显示时间依赖性抑制。这些相互作用发生在高于临床给药后预期稳态浓度的条件下。

Opelconazole作为CYP1A2、CYP3A4和CYP2B6诱导剂的评估

在体外肝细胞模型中，Opelconazole在≥0.3 μM浓度下对CYP1A2和CYP3A4表现出弱的诱导潜力（mRNA表达增加约2倍），但对CYP2B6无诱导作用。其诱导强度比阳性对照药（奥美拉唑和利福平）低一个数量级以上。

Opelconazole作为载体转运蛋白底物或抑制剂的评估

Opelconazole不是任何测试转运蛋白的底物。它在微摩尔浓度下对有限范围的转运蛋白（OCT2, P-gp, MATE2-K, BCRP）表现出抑制，但其抑制浓度远高于预期临床稳态血药浓度（≤0.01 μM），且其高蛋白结合率进一步降低了相互作用的相关性。

Phase 1 DDI研究

药代动力学

24名健康志愿者的研究证实，吸入Opelconazole达稳态后（Day 15），其几何平均AUC_0-24h为136 h·ng/mL，C_max为7.07 ng/mL（约0.01 μM），表现出蓄积（R₀约8倍）。

最关键的是，与单独给药（Day 1）相比，联合Opelconazole（Day 15）后，咪达唑仑、其代谢物（1-OH-咪达唑仑、4-OH-咪达唑仑）和咖啡因的AUC_{0-24 h}和C_max的几何平均比（GMR）及其90%置信区间均低于FDA预设的1.25阈值。

这表明，在临床相关浓度下，Opelconazole对CYP3A4或CYP1A2没有明显的抑制或诱导作用。

安全性

吸入Opelconazole普遍耐受性良好。无死亡或严重不良事件（AE）报告，所有AE均为轻度或中度。最常见的相关AE是头痛（5/24参与者），均自行缓解或经扑热息痛治疗后缓解。未报告与实验室检查结果相关的AE，肺功能（FEV₁, FVC）无临床显著变化，也未出现支气管痉挛、咳嗽或气道刺激等特殊关注AE。

结论与讨论

本研究通过综合的体外和临床评估证实，新型吸入性抗真菌药Opelconazole具有极低的药物相互作用风险。其根本原因在于其独特的药代动力学特征：通过吸入给药在肺部达到治疗浓度，同时系统暴露极低（稳态C_max ≈ 0.01 μM）。该浓度远低于其在体外显示可抑制CYP3A4或弱诱导CYP1A2/CYP3A4所需的浓度（IC₅₀ ~0.15 μM，诱导阈值≥0.3 μM）。Phase 1临床研究提供了确凿证据，表明其在与CYP3A4和CYP1A2探针底物合用时，药代动力学参数无临床相关变化。

虽然Opelconazole本身是CYP3A4和CYP2C9的底物，但其低系统暴露意味着即使与强抑制剂合用，其血药浓度的潜在升高幅度也有限（预计在个位数ng/mL范围内），加之其高蛋白结合率，预计不会产生临床相关的安全性或耐受性问题，因此可能无需像系统性三唑类药物那样进行常规治疗药物监测（TDM）。

此外，其对转运蛋白介导的DDI风险也被认为可忽略不计，因为它不是这些转运蛋白的底物，其抑制潜能所需的浓度远高于临床 achievable 的浓度。

综上所述，Opelconazole代表了一种有望克服现有系统性三唑类药物局限性（尤其是DDI）的新策略。其高肺浓度、低系统暴露和良好安全性特征，使其非常适合用于需要合并使用多种经CYP3A4代谢药物（如免疫抑制剂、化疗药）的免疫抑制患者群体，为侵袭性肺曲霉病（IPA）的治疗和预防提供了更安全、更便捷的选择。正在进行的Opelconazole临床项目将进一步阐明其在临床实践中的治疗潜力。