脑室内抗生素治疗在儿童耐药性中枢神经系统感染中的应用与进展

《The Pediatric Infectious Disease Journal》：EFFECTIVENESS OF NIRSEVIMAB IN PREVENTING RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS-RELATED BURDEN: A TEST-NEGATIVE CASE-CONTROL STUDY IN INFANTS WITH BRONCHIOLITIS IN LOMBARDY REGION, ITALY

本综述系统阐述了脑室内（IVT）抗生素治疗在儿童难治性中枢神经系统（CNS）感染（如脑膜炎、脑室炎）中的应用。文章详细分析了其解剖学基础、风险因素、微生物学特征、诊断策略及药物治疗方案（包括IVT给药的药理学、剂量和安全性），为临床应对多重耐药菌（尤其是革兰阴性菌）引起的脑室炎/脑膜炎提供了重要参考。

　　

脑室内抗生素治疗在预防和治疗耐药性中枢神经系统感染中的应用价值

脑室内（IVT）抗生素给药是治疗耐药性中枢神经系统（CNS）感染（如脑膜炎和脑室炎）的一种选择。IVT给药能在脑脊液（CSF）中产生更高的抗生素浓度，但通常需要通过脑室外引流或Ommaya储液囊建立通路。

脑室炎的解剖学与风险因素

导致需要IVT抗生素治疗的脑室炎的两个主要风险因素是：伴有脑脊液流动障碍的脑膜炎，以及存在脑室分流装置并合并高耐药性病原体和/或因药理学、解剖学或生物膜形成导致的抗生素渗透性差。早产使中枢神经系统感染的风险增加10倍，高达20%的脑膜炎新生儿可能发展为脑室炎。在革兰阴性菌（GNB）脑膜炎中，脑脊液的灭菌通常比B族链球菌需要更长时间，因此可能增加脑室炎并发症的风险。生发基质或脑室内出血以及出血后脑积水会因脑脊液引流不完全而增加脑室炎风险。任何类型的脑室内装置都存在感染风险，最常用的是用于非交通性脑积水的脑室-腹腔分流术，以及需要频繁接触脑脊液时放置的外部装置（如脑室外引流管和Ommaya储液囊）。外部装置的感染风险高于脑室-腹腔分流术。对于需要分流术的婴儿和儿童，感染发生率在8%至15%之间，中位数为11%（在脑脊液分流术插入后24个月内）。抗生素浸渍导管和术中IVT抗生素给药等预防措施已被证明可显著降低术后脑脊液分流感染率。

脑室炎的微生物学

引起需要IVT抗生素治疗的感染病原体与社区获得性中枢神经系统感染的典型病原体不同。需要IVT治疗的医院获得性脑膜炎、脑室炎和中枢神经系统感染的典型病原体是凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感和耐甲氧西林）、肠球菌以及革兰阴性菌，如不动杆菌属、克雷伯菌属、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和其他多重耐药革兰阴性菌。全球范围内观察到革兰阴性菌呈上升趋势。大多数由对常规疗法敏感的细菌引起的脑室炎病例不需要IVT治疗。已发表的关于新生儿需要IVT治疗的脑室炎的病例报告和病例系列回顾显示，其多由对常规疗法耐药的罕见微生物引起。此外，也有关于需要IVT治疗的真菌性脑室炎的病例报告发表。

脑室炎的诊断

脑膜炎和脑室炎的诊断仍然是一个挑战。头痛、恶心、嗜睡、烦躁和/或精神状态改变提示儿童可能患有脑室炎/脑膜炎。在新生儿和婴儿中，临床体征可能更为隐匿。当评估带有脑脊液分流管/引流管的患者时，出现某些症状应进行进一步检查，例如皮下分流管部位的感染迹象、发热、腹膜炎或胸膜炎体征以及无明显原发源的菌血症。检查必须包括脑脊液采样进行革兰染色和培养、细胞计数以及蛋白质和葡萄糖测量，此外还需进行血培养。用于病原体检测的分子诊断可显著提高敏感性。当怀疑脑室炎时，影像学检查很重要。脑室超声检查是新生儿有价值的诊断工具，但对于疑似脑室炎的患者，对比增强磁共振成像具有更高的敏感性。脑脊液检查结果正常并不能排除脑脊液感染，尤其是在新生儿中。一些引起装置相关性脑室炎的病原体是机会性微生物，可能生长缓慢。因此，培养应至少持续10天，或者如果可用，应采用分子诊断。

脑室炎的治疗

疑似中枢神经系统感染的经验性静脉治疗应根据当地指南覆盖最可能的病原体（包括革兰阳性菌和革兰阴性菌），并根据培养和抗生素敏感性进行调整。经验性治疗的常见选择是第三代头孢菌素，其具有良好的脑脊液渗透性。IVT治疗的抗生素选项已列出，但最常用的组合是IVT万古霉素和庆大霉素，联合静脉注射相同药物或第三代头孢菌素。推荐的治疗持续时间为4-6周。尽管尚无针对儿科人群IVT治疗的已发表指南，但IVT治疗似乎既安全又有效，特别是对于那些已经放置脑脊液分流管的患者。2017年，美国传染病学会发布了关于医疗保健相关脑室炎和脑膜炎的指南，但该指南未提及儿童。这是我们所知的唯一正式发布的IVT治疗指南。1977年发表的一项关于IVT抗生素治疗革兰阴性菌脑膜炎的前瞻性研究显示死亡率较低。1980年，发表了唯一一项关于IVT抗生素作为脑膜炎和脑室炎主要治疗的随机对照研究。观察到IVT治疗组的死亡率较高，该研究在完成前被停止。治疗组死亡率较高的原因尚不清楚，但作者推测IVT庆大霉素可能导致毒素释放，引发局部炎症反应。然而，随后对该研究数据的回顾发现，如果儿童接受至少3天的IVT治疗，其在发病率和死亡率方面的结局更好。其他研究未发现IVT庆大霉素治疗会增加死亡率。

何时开始IVT治疗？

开始IVT治疗的决定受几个因素影响。如果对中枢神经系统感染的经验性治疗反应不充分（临床恶化、症状持续、尽管接受了适当的抗生素治疗[5-7天]但脑脊液培养持续阳性），应考虑联合静脉治疗使用IVT抗生素。多重耐药革兰阴性菌培养阳性也可能是较早开始IVT治疗的指征。对于没有脑脊液分流的患者，需要插入临时装置进行IVT治疗。当做出此决定时，通常已识别出病原体，并根据病原体的抗生素敏感性调整了静脉治疗，有时使用不止一种抗生素。大多数IVT抗生素每日给药一次。如果确诊为脑脊液引流管相关脑室炎，且临床可行，指示立即移除分流管并插入临时引流管。重复脑脊液培养和细胞计数对于监测临床成功至关重要。移除近端管（阀门近端）并同时进行3-7天的IVT治疗可能会增强脑脊液的完全和持久清除。IVT抗生素给药可快速清除脑脊液，且副作用罕见。

药理学

鞘内抗生素治疗是一个通用术语，指腰椎鞘内和脑室内给药。血脑屏障和血脑脊液屏障保护中枢神经系统免受毒素和病原体侵害，但也为许多抗感染药物在全身给药后达到中枢神经系统的有效浓度设置了障碍。脑脊液由位于脑室内的脉络丛产生，其流动是单向的。因此，腰椎鞘内给药的抗生素无法达到足够的脑室内浓度。颅内脑脊液量从新生儿和婴儿的50毫升逐渐增加到青少年和年轻人的约100-150毫升。大多数需要IVT治疗的患者会因脑脊液流动受阻而脑脊液量增加。

药效学

通过静脉注射更高剂量的β-内酰胺类和氟喹诺酮类药物可以达到远高于敏感细菌最低抑菌浓度（MIC）的脑脊液浓度，因为它们易于通过血脑屏障且毒性低。IVT给药的β-内酰胺类药物可引起严重的神经毒性，如癫痫发作，因此不应使用。用于IVT治疗的抗生素是那些即使在较高剂量下全身给药后也无法达到足够脑脊液浓度的药物。

剂量与给药

大多数IVT给药的抗生素每24小时给药一次。脑脊液的产生和总脑脊液量会影响IVT抗生素的消除半衰期。始终建议同时进行静脉治疗（使用相同的抗菌药物或另一种对感染病原体有效的化合物），除非是在分流术放置时进行预防性IVT给药。建议在抗生素给药后夹闭脑室内引流管15-60分钟，以确保充分分布。如果可能，可以利用脑脊液抗生素浓度、脑室大小和脑室引流管的每日引流量来调整剂量和间隔，这可能尤其适用于新生儿。脑脊液谷浓度除以最低抑菌浓度的比值应超过10-20，以确保持续的脑脊液灭菌。氨基糖苷类在血液中治疗窗窄，脑脊液渗透性差。它们已被用于IVT数十年。庆大霉素、妥布霉素、奈替米星和阿米卡星都是适合IVT的选择，但大多数可用数据来自庆大霉素的使用。对一种氨基糖苷类耐药并不意味对所有氨基糖苷类的敏感性降低，建议测试替代的氨基糖苷类。副作用罕见，仅在一例IVT庆大霉素治疗的病例报告中报道过暂时性听力损失。氨基糖苷类的耳毒性是由于前庭和耳蜗损伤，因此高脑脊液水平应风险极小。多粘菌素E是治疗产碳青霉烯酶细菌引起的中枢神经系统感染的基石，可作为IVT使用，可能与IVT多粘菌素B联合。万古霉素与氨基糖苷类和多粘菌素E一样，是最常用的IVT给药的抗生素。很少有副作用报道，且未发现禁忌症。有记录显示浓度高达812毫克/升也未产生不良反应。因此，可能不需要对鞘内万古霉素进行治疗监测。达托霉素IVT是治疗多重耐药粪肠球菌和表皮葡萄球菌感染的一种选择。

讨论

IVT抗生素治疗是一种罕见的干预措施，但在难治性中枢神经系统感染中必须予以考虑。然而，缺乏关于其有效性和安全性的试验。随着极早产儿群体（其脑室内出血和随后感染的风险很高）的扩大，使用IVT治疗变得更具相关性。全球范围内，多重耐药革兰阴性菌中枢神经系统感染的发病率很可能继续上升，因此，将有更多患者被考虑进行IVT治疗。由于IVT给药的抗菌药物的安全性和有效性尚未在对照试验中得到证实，且该治疗未获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，目前没有足够的证据推荐其普遍使用。尽管如此，IVT在常规治疗失败时仍是一个选择。目前尚无针对新生儿和儿童脑室炎或IVT治疗的指南。剂量和治疗持续时间基于专家意见和经验。总体而言，该治疗似乎耐受性良好，引起的副作用很少，但由于需要IVT治疗的患者群体病情严重，副作用可能被低估。在大多数研究中，它显示出能有效灭菌脑脊液，且复发率和毒性极低。需要进行临床试验来确定儿科人群（尤其是新生儿）的剂量、治疗时长和适当剂量。在此之前，IVT对于治疗耐药性脑膜炎和脑室炎仍将是一种二线治疗选择。