在灌注技术时代，美国接受循环死亡后捐献肝脏移植的情况

《TRANSPLANTATION》：Embracing Liver Transplantation From Donation After Circulatory Death in the United States in the Era of Perfusion Technology

干细胞分化胰岛移植在1型糖尿病中显示安全性和有效性，但需解决免疫抑制和长期风险问题。研究证实T细胞通过CXCL12等化学因子梯度在内皮细胞免疫特权中的关键作用，为移植机制提供新视角。

　　干细胞来源、完全分化的胰岛细胞在1型糖尿病治疗中的应用是一个极具前景的研究方向。1型糖尿病（T1D）患者常常面临血糖波动大、严重低血糖事件频发以及缺乏对低血糖的感知等挑战，这些问题不仅影响生活质量，还可能带来生命危险。目前，胰岛移植被认为是唯一能够有效预防这些严重低血糖事件并稳定血糖水平的治疗方法，然而，其应用仍受到多个关键因素的限制。首先，可供移植的胰岛细胞主要来自已故捐献者，但供体数量有限，难以满足日益增长的临床需求。其次，在胰岛分离和移植过程中，细胞数量往往大幅减少，导致可用细胞剂量不足。最后，移植后的免疫排斥反应需要长期使用免疫抑制剂，这不仅增加了治疗的复杂性，还可能带来严重的副作用。

为了解决这些问题，科学家们开发了干细胞来源的胰岛细胞（SC-islets），这是一种具有革命性意义的替代方案。SC-islets的优势在于其来源的可扩展性和可持续性，能够为临床提供稳定的胰岛细胞供应。近年来，随着分化技术的进步、三维培养系统的优化以及封装技术的引入，SC-islets在功能性和存活率方面取得了显著提升。这些技术突破不仅增强了移植后胰岛细胞的活性，还提高了其对免疫系统的抵抗能力，从而减少了对免疫抑制剂的依赖。这些研究结果表明，SC-islets有望成为一种长期有效的治疗手段，为1型糖尿病患者带来新的希望。

在一项名为VX-880-101 FORWARD的临床试验中，研究人员评估了由Vertex公司开发的干细胞来源胰岛细胞产品——zimislecel的安全性和有效性。该试验覆盖了北美和欧洲地区，参与对象为患有1型糖尿病、依赖胰岛素超过5年、对低血糖缺乏感知且在过去一年内至少发生过两次严重低血糖事件的成年人。研究采用的是通过重力依赖的门静脉输注方式给予zimislecel，初始剂量为半剂量（0.4×10^9），部分A的受试者可以在两年内接受第二次剂量。为了确保研究的安全性，输注过程是分阶段进行的，每名受试者在前一名受试者完成29天的输注后才会开始接受输注。

在部分A的试验中，共有两名受试者接受了半剂量的zimislecel，而部分B和C则有12名受试者接受了全剂量。对于全剂量受试者，从第90天到1年后，他们均未出现低血糖事件，且血糖水平稳定，HbA1c（糖化血红蛋白）低于7.0%。此外，C肽的检测在第90天时已普遍出现，表明胰岛细胞已开始正常分泌胰岛素。在第150天时，血糖水平在目标范围内的时间超过70%，而在第365天时，这一比例上升至93%以上。这些数据表明，SC-islets在功能上能够媲美传统供体来源的胰岛细胞，为患者提供了显著的血糖控制效果。

然而，研究也指出了一些需要关注的问题。尽管SC-islets在某些方面表现出色，但受试者仍需要接受免疫抑制治疗，包括T细胞耗竭和使用 basiliximab（一种针对白细胞介素-2受体α链的单克隆抗体）以及 tacrolimus 和 sirolimus。这些免疫抑制剂可能带来诸如钙调神经抑制剂相关肾病等副作用，且长期使用免疫抑制剂对患者健康构成挑战。此外，该研究的随访时间仅为1年，因此尚无法全面评估SC-islets的长期效果和安全性。

尽管存在这些限制，该研究在推动1型糖尿病治疗方面具有重要意义。它不仅克服了传统胰岛移植在供体短缺和细胞活性降低方面的障碍，还为未来开发无需长期免疫抑制的胰岛细胞替代方案提供了理论基础。研究结果表明，SC-islets具有良好的临床应用潜力，未来有望成为一种更安全、更有效的治疗手段。

与此同时，该研究也为当前免疫排斥研究提供了新的视角。传统的观点认为，T细胞对供体组织的识别是通过MHC（主要组织相容性复合体）抗原进行的，从而引发抗体反应或效应T细胞的产生。然而，研究表明，血管内皮细胞在这一过程中可能具有特殊的保护机制。通过分析微阵列数据，研究发现T细胞介导的排斥反应（TCMR）与抗体介导的排斥反应（AMR）在不同的组织区域表现出不同的特征。例如，TCMR主要影响间质组织中的上皮细胞，而AMR则主要影响血管内皮细胞。这种差异性可能与细胞之间的迁移模式有关，尤其是在化学趋化因子梯度的影响下，T细胞的迁移方向决定了其对不同组织的攻击能力。

进一步的研究发现，当T细胞迁移受到化学趋化因子梯度的影响时，它们更容易迁移到血管内皮细胞，而不是其他组织。这种迁移模式可能与血管内皮细胞的结构特性有关，例如其表达的CD95（Fas）和CD31等分子可能在一定程度上阻碍了T细胞的攻击。此外，研究还发现，血管内皮细胞的抗原呈递能力较低，这可能也是其免疫保护能力的一个因素。这些发现表明，血管内皮细胞在免疫排斥过程中可能具有一定的“免疫特权”，即它们不容易成为T细胞攻击的目标，从而避免了严重的组织损伤。

尽管这些研究结果令人鼓舞，但它们也提出了新的问题。例如，血管内皮细胞的免疫特权是否仅限于移植领域？是否有其他病理过程，如感染或自身免疫，也表现出类似的机制？此外，是否存在某些疾病状态，如败血症或子痫前期，其中血管内皮细胞的损伤可能与化学趋化因子梯度的破坏有关？这些问题的答案可能对理解免疫排斥机制和开发新的治疗策略具有重要意义。

总的来说，干细胞来源的胰岛细胞和血管内皮细胞的免疫特权研究为1型糖尿病和器官移植领域带来了新的希望和挑战。干细胞来源的胰岛细胞能够克服传统供体来源的局限，提供更稳定的治疗方案。而血管内皮细胞的免疫特权则为理解免疫排斥机制提供了新的视角，可能对开发更安全的免疫治疗策略具有潜在价值。这些研究不仅推动了基础科学的发展，也为临床实践提供了重要的指导意义。未来，随着技术的不断进步和研究的深入，这些发现有望转化为更有效的治疗手段，为患者带来更好的生活质量。