研究亮点

《TRANSPLANTATION》：Research Highlights

干细胞分化胰岛治疗1型糖尿病的临床试验显示移植后血糖稳定且胰岛素需求显著降低，但免疫抑制和长期疗效仍需验证

　　在糖尿病治疗领域，胰岛移植一直是备受关注的一种方法，尤其对于1型糖尿病（T1D）患者。然而，这种疗法的应用仍然受到多种因素的限制，包括供体来源不足、胰岛分离和移植过程中细胞损失严重，以及需要长期使用免疫抑制药物等。这些限制使得胰岛移植难以广泛推广。近年来，科学家们通过研究干细胞来源的胰岛（SC-islets）为这一领域带来了新的希望。SC-islets不仅提供了可扩展和可持续的胰岛来源，还具有与传统供体胰岛相似的功能，这为治疗T1D提供了新的可能性。

在一项名为VX-880-101 FORWARD的临床研究中，Vertex公司开发的zimislecel作为一种异基因、干细胞来源的完全分化胰岛细胞产品，被用于评估其在T1D患者中的安全性和有效性。这项研究在北美和欧洲地区进行，针对的是那些长期依赖胰岛素、缺乏低血糖意识以及在过去一年内至少发生过两次严重低血糖事件的患者。研究的初步结果显示，zimislecel的使用在一定程度上改善了患者的血糖控制，并减少了对胰岛素的依赖。

研究人员对zimislecel的剂量进行了详细分析。胰岛等效（IEQ）是衡量胰岛组织数量的一种标准化方法，通常代表一个直径为150微米的球形胰岛的体积。每个IEQ中大约包含400至800个β细胞，这是因为不同胰岛制剂的组成具有异质性。zimislecel的β细胞含量为30%±5%，每IEQ含有400个β细胞，因此在部分A的试验中，zimislecel的剂量相当于近4300 IEQ/kg。此前的研究表明，SC-islets与来自已故供体的原生胰岛在功能上是相似的，这提示部分A的试验剂量可能在2200至4200 IEQ/kg之间。相比之下，大多数已故供体胰岛移植程序通常会提供5000 IEQ/kg的胰岛，而较低的IEQ则适合后续移植。

研究结果显示，SC-islet产品在一定程度上再现了来自已故供体胰岛的效果，这表明其在治疗T1D方面具有潜力。然而，研究也指出了一些需要注意的问题。尽管zimislecel能够减少对胰岛素的依赖，并改善血糖控制，但患者仍然需要接受免疫抑制治疗，包括使用基昔单抗（basiliximab）和他克莫司（tacrolimus）等药物。这些药物可能会带来一些副作用，例如肾病和长期免疫抑制的风险。此外，研究的随访时间较短，仅持续了一年，这限制了对其长期效果的评估。因此，要实现更广泛的应用，还需要进一步的研究。

尽管如此，这项研究对整个胰岛移植领域产生了深远的影响。它不仅克服了传统胰岛移植在供体来源和分离过程中的限制，还为未来开发无需免疫抑制的胰岛替代疗法提供了新的思路。此外，这项研究还揭示了干细胞来源胰岛在临床应用中的巨大潜力，为未来治疗T1D奠定了基础。

与此同时，另一项研究则探讨了在细胞排斥反应中，趋化因子如何影响T细胞的杀伤作用，从而在移植血管中提供免疫特权。这一现象在移植医学中一直是一个重要的研究课题，因为排斥反应可能导致移植器官的不可逆损伤，影响其长期生存。通常，我们理解的器官排斥反应涉及受体对（非自身）主要组织相容性复合体（MHC）抗原的识别，从而产生针对供体的抗体或效应T细胞。这些效应T细胞会通过血管内皮进入间质，进而攻击器官的实质细胞。然而，从组织学角度来看，血管内皮通常不会受到损害，尽管它们也暴露于相同的抗原。

Barba等研究人员通过比较T细胞介导的排斥反应（TCMR）与抗体介导的排斥反应（AMR）在肾移植中的微阵列数据，发现TCMR中血管内皮的信号显著增加，而AMR中则主要表现为上皮细胞的信号。这种信号差异可能解释了为什么在TCMR中，血管内皮能够保持相对完整，而上皮细胞则容易受到攻击。此外，研究还指出，这种现象并非仅仅因为内皮细胞被受体细胞取代，或者供体微血管与受体T细胞之间缺乏相互作用，而是由于趋化因子梯度的存在，使得T细胞的迁移和杀伤行为受到调控。

在一项小鼠肾移植实验中，研究人员使用了携带卵白蛋白转基因的C57BL/6供体肾脏，并将其移植到B6小鼠体内。通过将卵白蛋白T细胞受体1 CD8+ T细胞（能够识别卵白蛋白肽）转移至小鼠体内，并与供体的肾小球内皮细胞或肾小管上皮细胞进行共培养，研究发现T细胞在内皮细胞上的停留率更高，且与内皮细胞和血管外空间的相互作用也更频繁。这些结果表明，趋化因子梯度在T细胞的迁移和杀伤行为中起着关键作用，而内皮细胞则能够利用这种机制来避免被T细胞攻击。

研究人员进一步通过单细胞RNA测序分析了趋化因子在这一过程中的作用，发现趋化因子在间质中的表达显著增加，特别是与趋化因子C-X-C基序12（CXCL12）相关。通过静态和动态的体外实验，研究者模拟了间质和循环环境，发现效应T细胞能够对CXCL12趋化因子梯度做出反应，并主动迁移，从而减少对内皮细胞的损伤。这种现象不仅限于CXCL12，其他趋化因子也可以产生类似效果。分析人类肾移植样本时，研究人员发现TCMR中内皮细胞的损伤程度与趋化因子梯度的破坏密切相关。

长期以来，关于血管内皮如何避免同种免疫损伤的机制一直存在争议。尽管已有研究指出CD95（也称为Fas）和CD31的表达可能在其中起到一定作用，但这些研究的结论仍然存在局限性。事实上，趋化因子梯度在T细胞迁移过程中的作用可能是决定内皮细胞（或任何细胞）命运的关键因素。趋化因子梯度的变化会影响细胞骨架的响应，从而使得T细胞难以形成有效的杀伤突触，进而减少对内皮细胞的损伤。

这项研究提出了一种基于趋化因子的解释，为传统的细胞内源性免疫特权机制提供了不同的视角。然而，要全面理解趋化因子在T细胞介导的排斥反应中的作用，还需要进一步的研究。此外，研究人员推测，这种趋化因子调控机制可能不仅适用于移植领域，还可能在感染和自身免疫疾病中具有相关性。例如，在感染过程中，T细胞可能仅通过内皮进入其他细胞靶点，而不会直接攻击内皮细胞。同样，在某些自身免疫疾病中，内皮细胞的损伤可能部分源于趋化因子梯度的破坏。

总之，这两项研究分别从胰岛移植和免疫排斥反应的角度，揭示了干细胞来源的胰岛在治疗T1D中的潜力，以及趋化因子在免疫反应中的调控作用。这些发现不仅为糖尿病治疗提供了新的方向，也为免疫医学领域带来了新的见解。未来的研究将需要进一步探索这些机制，以期实现更安全、有效的治疗方案。