综述：可切除性非小细胞肺癌新辅助化疗免疫治疗后疗效与预后的预测因素

《Oncology and Translational Medicine》：Predictive factors of treatment efficacy and prognosis in patients with resectable non–small cell lung cancer following neoadjuvant chemoimmunotherapy

本综述系统探讨了胰腺癌介入治疗的发展历程、现有模式与未来潜力。文章详述了动脉灌注化疗、近距离放疗（如碘-125125I粒子植入）及消融技术（射频消融RFA、不可逆电穿孔IRE等）在局部晚期胰腺癌（LAPC）治疗中的临床应用，强调了其在提高生存率（中位总生存期mOS）和改善患者生活质量（如疼痛控制）方面的价值，并展望了介入治疗与免疫检查点抑制剂等系统疗法联合应用的协同前景。

　　

1. 引言

胰腺癌是一种高度致命的恶性肿瘤，其全球发病率和死亡率持续上升。组织学上主要分为胰腺导管腺癌（PDAC）和胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs），两者具有不同的分子特征和临床表现。其中PDAC占所有胰腺恶性肿瘤的95%以上。根据2022年全球癌症观察站报告，全球约有510,922例新诊断病例，467,409例死亡病例。

手术是目前唯一有望实现长期生存的治疗方法。然而，由于早期症状隐匿，大多数患者（<20%）在确诊时已不符合手术条件。即使符合手术条件，超过70%的患者在术后2年内复发。胰腺癌的化疗方案较为成熟，广泛使用吉西他滨或FOLFIRINOX方案。目前，标准免疫疗法对PDAC患者尚未显示出疗效，但一些临床研究正在探索免疫检查点阻断和个性化疫苗等策略（NCT04258150, NCT04327986）。此外，溶瘤病毒、基因修饰T细胞疗法、嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法、癌症疫苗等新兴免疫疗法在临床前研究中显示出潜力。放疗，特别是立体定向体部放疗（SBRT），也被用于胰腺癌的治疗，多项研究显示其可能提高患者的总生存期（OS），但疗效仍需进一步证实。

介入疗法，包括动脉内治疗、消融技术和近距离放疗，在胰腺癌治疗中显示出令人鼓舞的结果。此外，介入性近距离放疗、血管内去神经术和经皮经肝胆道支架置入术（PTBS）已被证明可以缓解胰腺癌相关并发症并提高患者生活质量。本综述概述了介入治疗在胰腺癌管理中的作用。

2. 当前介入治疗模式

2.1. 动脉内治疗

早在1964年，动脉内导管灌注首次被记录用于2例胰腺癌患者。随后的研究逐步证实了其疗效。一项前瞻性随机试验将140例不可切除胰腺癌患者分为两组，分别接受全身化疗或经导管动脉灌注。结果显示，动脉灌注化疗组的缓解率（77.1%）、疼痛控制率（95.7%）和中位生存时间（13.5个月）均显著优于全身化疗组（缓解率35.7%，疼痛控制率35.7%，中位生存时间6.2个月），且严重并发症和骨髓抑制发生率更低。

对于可切除胰腺癌，术前术后多阶段区域动脉内化疗（RIAC）与仅术后辅助治疗相比，安全性相当，并可降低术后肝转移发生率（34% vs 50%）。近年来大规模回顾性研究显示，基于吉西他滨或FOLFIRINOX的动脉内灌注治疗可使超过60%的局部晚期胰腺癌（LAPC）患者临床获益，中位OS约为7至12个月。肿瘤位于胰头的患者可能获益更大。

近期的一项系统评价和荟萃分析（包含11项试验，627例患者）表明，与全身化疗相比，动脉内灌注显著提高了部分缓解（PR）率，减少了并发症，并延长了中位生存期。一项II期随机临床试验也报告了动脉灌注组更高的6个月OS率和更少的不良事件。RR1和RR2试验评估了动脉内注射吉西他滨用于LAPC，剂量递增分析显示较高剂量（>5000 mg/m²）与较长的中位OS相关（14.7个月 vs <2500 mg/m²组的8.3个月）。此外，先前的全身化疗或放化疗与更长的OS相关，提示了序贯联合治疗的潜在价值。

2.2. 介入性近距离放疗

胰腺癌介入性近距离放疗的发展可追溯至1934年镭针的使用。20世纪70年代碘-125（¹²⁵I）粒子植入技术的引入，凸显了其在缓解疼痛和提高生存率方面的治疗潜力。

一项20世纪80年代的回顾性研究报道，81例局部不可切除胰腺癌患者接受¹²⁵I植入后，中位生存期为12个月，2年和5年生存率分别为28%和13%，局部疾病控制率达到71%。随后，微创技术逐渐取代开腹手术成为粒子植入的主流方式。20世纪90年代，内镜逆行胰胆管造影（ERCP）引导的¹²⁵I植入显示出高效性。到2010年代，超声内镜（EUS）和计算机断层扫描（CT）引导的植入取得了令人鼓舞的结果，超过60%的患者实现局部肿瘤控制，中位生存期约为10个月。其在疼痛管理方面的有效性也得到了证实，一项研究显示患者疼痛显著减轻，镇痛药消耗量减少。

一项对824例患者的荟萃分析显示，单独近距离放疗的中位生存期为8.98个月，联合其他疗法可延长至11.75个月。一项随机试验表明，¹²⁵I植入联合动脉内化疗可增强肿瘤控制、缓解疼痛，并将生存期延长至15个月，优于单独全身化疗的9个月。目前多项临床试验旨在优化¹²⁵I治疗策略（NCT05869474, NCT03964064, NCT03882866）。初步研究也发现了磷-32（³²P）和钯-103（¹⁰³Pd）等其他同位素的潜力。

2.3. 消融技术

2.3.1. 射频消融（RFA）

RFA是一种有前景的胰腺癌治疗方式。最初于1990年应用于肝癌，1999年在动物模型中证实其对胰腺肿瘤的可行性。2010年一项前瞻性研究显示RFA治疗LAPC可行，30天死亡率为2%，腹部并发症发生率为24%，其中一半与RFA直接相关。后续研究将消融温度从105°C降至90°C后，并发症显著减少。

2012年一项临床试验评估了EUS引导RFA联合冷冻技术，22例患者中73%成功消融，中位生存期6个月。2021年一项多中心随机对照试验比较了RFA联合放化疗与单独放化疗，RFA组并发症发生率为15.6%，表明RFA可作为LAPC多模式治疗的选择。2025年的一项荟萃分析（9项研究，265例患者）报告，RFA治疗不可切除胰腺癌的总平均生存时间为12.27个月，6、12、24个月生存率分别为79.9%、49.6%和38.1%。目前仍有临床试验（NCT03218345）进行中。

2.3.2. 冷冻消融

冷冻消融已用于胃肠道疾病的治疗。2002年一项临床试验发现了其治疗胰腺癌的潜力，9例不可手术患者接受治疗后无死亡或严重并发症，疼痛控制得到改善。后续回顾性研究比较了冷冻消融与手术切除治疗晚期胰腺癌的效果，两组并发症发生率无显著差异，冷冻消融组肿瘤体积缩小率达65.5%，提示其疗效可与手术相媲美。

2024年一项荟萃分析（9项研究，368例LAPC或转移性胰腺癌患者）显示，急性胰腺炎、出血和发热发生率分别为4%、2%和4%，中位OS范围5-16.2个月，6、12、24、36个月生存率分别为94.9%、64.8%、22.8%和9.5%。证据表明其联合其他疗法安全有效，但仍需大样本前瞻性研究。

2.3.3. 微波消融（MWA）

MWA通过微波辐射使水分子振荡产生热量，导致细胞凝固性坏死。理论上，MWA在几乎所有方面都优于RFA。但目前其在胰腺癌中的应用效果不如其他肿瘤，主要由于胰腺解剖结构复杂。

2010年左右的两项临床试验显示，MWA治疗胰腺癌技术成功率达100%，所有患者均出现肿瘤缓解和生活质量改善，最常见并发症是邻近内脏器官的消融相关损伤。2018年引入高频高能MWA技术后，20例LAPC患者（肿瘤<5cm）22次手术技术成功率100%，并发症仅限于局部腹痛（10%），3个月内仅1例局部复发。2024年一项多中心回顾性单臂研究分析了72例LAPC患者，技术成功率100%，总消融率40.5%，中位OS 5.6个月，I/II级和IIIa级并发症发生率分别为18.1%和9.8%，术后疼痛缓解率达96.7%。

MWA在疼痛缓解和改善生活质量方面效果显著，但单独使用时的生存获益尚未超越传统放化疗或其他局部疗法。将其与系统治疗联合可能带来新突破。目前中国有比较MWA与系统治疗的临床试验（NCT06231160），以及评估MWA联合度伐利尤单抗（durvalumab）和替西木单抗（tremelimumab）治疗不可切除LAPC的研究（NCT04156087），还有MWA联合化疗治疗胰腺癌肝转移的前瞻性II期临床试验（NCT04677192）正在进行中。

2.3.4. 不可逆电穿孔（IRE）

IRE是一种新型癌症治疗方法，利用高压电脉冲在细胞膜上形成多个纳米级通道，破坏细胞内环境稳定，导致细胞凋亡。

21世纪末，IRE开始用于胰腺癌治疗。2012年一项前瞻性多中心临床试验报道，27例LAPC患者接受IRE治疗后，消融成功率达100%，并发症率几乎为零。2013年另一项临床试验显示，15例晚期胰腺癌患者中2例出现肿瘤缩小（1例完全病理缓解），术后11-14个月内未见肿瘤复发。2015年一项多中心试验（200例LAPC，150例单独IRE，50例IRE联合切除）报告并发症发生率37%，局部复发率3%，中位OS达24.9个月。2024年II期IRECAP试验显示，IRE使35%的LAPC患者达到R0/R1切除，切除者中位OS为31个月，未切除者为21个月。尽管58%的患者出现3-4级不良事件，但IRE在肿瘤降期方面显示出希望。2022年一项荟萃分析（48项研究，1420例IRE治疗，1348例非IRE治疗）发现，IRE改善了长期生存，其6、12、24个月生存率分别为99%、84%、28%，非IRE组为99%、80%、12%。主要并发症发生率为17.95%，90天死亡率为2.65%。

上述消融方法各具优劣。RFA和MWA是热消融技术。RFA可精确控制治疗区域但消融体积较小；MWA消融体积更大，但在胰腺组织中应用更具挑战性。冷冻消融对周围组织损伤较小，并能保留肿瘤细胞抗原，可能增强联合免疫治疗效果。IRE在破坏肿瘤细胞的同时能保留血管和结缔组织结构，从而最大限度减少器官损伤。

3. 胰腺癌介入治疗的进展

3.1. 疼痛管理

有效控制疼痛对提高胰腺癌患者生活质量至关重要。近距离放疗和消融等技术已被证明能有效缓解胰腺癌相关疼痛。

2019年一项随机对照试验比较了EUS引导RFA（EUS-RFA）和EUS引导腹腔神经丛松解术（EUS-CPN）对胰腺癌患者的疼痛缓解效果。两者均能缓解疼痛，但RFA组并发症更少，疼痛缓解更显著。血管内去神经术在提高生活质量评分和减少麻醉需求方面也显示出有效性，一项评估其安全性和有效性的前瞻性多中心自身对照临床试验（NCT04014478）正在进行中。

3.2. 恶性胆道梗阻

恶性胆道梗阻是常见临床问题。约65%-75%的胰腺癌患者在病程中会发生胆道梗阻。目前主要的介入程序PTBS和经皮经肝胆道引流术用于预防进一步梗阻、降低血清胆红素水平和改善生活质量。与手术相比，PTBS住院时间更短，术后并发症风险更低。

2012年引入的新型胆道粒子支架初步试验证明了其相对于传统胆道支架的安全性和有效性（中位生存期：7.40 vs 2.50个月）。2018年一项涉及328例不可切除恶性胆道梗阻患者的多中心试验证实，照射支架比传统金属支架具有更长的通畅时间（212 vs 104天）、更低的再狭窄率和更长的中位生存期（202 vs 140天）。对于远端恶性胆道梗阻，内镜方法常用。2023年一项随机对照试验比较了使用管腔对接支架的EUS引导胆总管十二指肠吻合术（ECDS）与使用覆膜金属支架的ERCP，两者1年支架通畅率相当（ECDS 91.1% vs ERCP 88.1%），但ECDS技术成功率更高（96.2% vs 76.3%），手术时间显著缩短（10 vs 25分钟）。

3.3. 介入与系统治疗联合

大量研究表明，局部治疗，尤其是消融治疗，能显著调节肿瘤免疫反应。但对于晚期胰腺癌，单纯局部治疗往往疗效不足。不同介入方法的联合可产生显著效果，而介入治疗与系统治疗的整合则显示出更大效力。

一系列Ib期开放标签临床研究评估了IRE联合纳武利尤单抗（nivolumab）治疗LAPC的安全性和有效性。结果显示，IRE诱导了PD-L1表达，从而增强了纳武利尤单抗对肿瘤细胞的细胞毒性作用。所有患者均实现成功消融（100%），中位OS约为18个月。近期临床试验也报道了3例将新辅助化疗与RFA联合用于可切除胰腺癌的病例。

4. 总结

越来越多的研究表明，介入治疗有望成为各种亚型胰腺癌安全、有效且可行的治疗选择。作为局部治疗，它能提高生存率，甚至可能具有治愈潜力。作为姑息方案，它在改善生活质量方面显示出最小不良反应。

在介入方法中，动脉化疗灌注和栓塞因其精准和靶向治疗作用值得特别关注。近距离放疗的最新进展在生存结局和疼痛管理方面均取得了显著改善。消融疗法，特别是RFA和IRE，已成为PDAC治疗的有前景的替代方案。此外，免疫疗法在晚期胰腺癌管理中也显示出巨大潜力。支架置入和血管内去神经术也拓宽了介入选择，可缓解症状并改善治疗结局。

当前，癌症治疗已进入多元化时代，各种治疗方式之间的协同作用值得进一步研究。与全身化疗和放疗相比，介入治疗具有肿瘤靶向治疗精准、不良反应显著减少等优势。将介入治疗与免疫疗法、放疗、化疗和手术干预相结合，为胰腺癌治疗指明了有希望的方向，并凸显了其巨大的临床价值。

然而，一些现有研究存在单中心、非随机设计和样本量相对较小的局限性。为提高临床适用性、确定最佳患者群体和建立标准化治疗方案，大规模、多中心前瞻性研究至关重要。此外，亟需高质量证据来进一步完善和支持未来的临床指南。