磷酸戊糖途径在泛癌分析中的关键作用：从代谢重编程到免疫治疗新靶点

《Obstetrics & Gynecology》：Anatomic Foundations of Surgery on the Female Perineum

本综述通过整合多组学数据，首次系统阐明了磷酸戊糖途径（PPP）在33种癌症类型中的关键作用。研究揭示了PPP相关基因通过拷贝数变异和DNA甲基化上调的分子机制，并创新性构建了PPP活性评分体系。该评分与肿瘤微环境（TME）、癌症干性、免疫检查点基因（ICGs）及三级淋巴结构（TLS）显著相关，且能预测化疗耐药（如PI3K/mTOR抑制剂）和免疫检查点抑制剂（ICI）疗效。特别在肝细胞癌（LIHC）中，PPP活性评分可作为独立预后指标，为靶向代谢联合免疫治疗提供新策略。

　　

背景与引言

癌症作为全球重大公共卫生问题，其代谢重编程已成为研究焦点。磷酸戊糖途径（PPP）作为葡萄糖代谢的重要分支途径，在NADPH和核糖-5-磷酸生成中起核心作用，但其在泛癌层面的系统性研究尚属空白。本研究通过整合TCGA、GTEx等数据库的万例样本数据，首次对PPP进行跨癌种多组学分析。

PPP相关基因的分子特征

研究筛选出15个PPP关键基因（包括G6PD、TKT等），发现其在多数肿瘤中显著上调。机制研究表明，拷贝数变异（CNV）扩增和DNA低甲基化是驱动基因过表达的主要因素。单细胞测序分析进一步揭示PPP激活与DNA修复、侵袭等促癌功能状态正相关，而与细胞分化呈负相关。

PPP活性评分的构建与通路关联

通过基因集变异分析（GSVA）算法构建的PPP活性评分，在33种癌症中呈现显著异质性。相关性分析确定PGD、G6PD、TKT、TALDO1为核心贡献基因。该评分与PI3K-Akt-mTOR信号通路、氧化磷酸化等50个 hallmark 通路显著相关，尤其在增殖相关通路中富集程度最高。

肿瘤免疫与微环境调控

PPP活性评分与肿瘤微环境（TME）特征密切关联：高评分对应免疫荒漠型（D型）微环境，且与M2型巨噬细胞浸润正相关，与CD4⁺记忆T细胞负相关。在免疫治疗队列（IMvigor210）中，响应组PPP评分显著高于无响应组，且与肿瘤新抗原负荷（TNB）正相关，提示其作为免疫治疗疗效预测标志物的潜力。

药物反应与临床预后

药物敏感性分析显示，高PPP评分与多种靶向药物（如PI3K/mTOR抑制剂）的IC₅₀值正相关，提示其介导化疗耐药。生存分析证实PPP评分是肝细胞癌（LIHC）的独立预后因素，在TCGA-LIHC和ICGC-LIRI-JP队列中高风险组死亡风险分别增加4.84倍和6.4倍。核心基因G6PD、TKT在蛋白水平验证其表达上调与不良预后一致。

讨论与展望

本研究系统揭示了PPP通过代谢-免疫串扰影响肿瘤进展的机制，提出的PPP活性评分体系为个体化治疗提供新思路。未来需通过实验验证PPP抑制剂与免疫治疗的协同作用，并探索其在癌前病变中的动态变化。