综述：IL-23p19拮抗剂与乌司奴单抗治疗克罗恩病的比较：一项随机对照试验的荟萃分析

《The American Journal of Gastroenterology》：IL-23p19 Antagonists vs Ustekinumab for Treatment of Crohn's Disease: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials

本综述通过对5项头对头随机对照试验的荟萃分析，系统评估了IL-23p19拮抗剂（如瑞莎珠单抗、米瑞奇单抗、古塞奇单抗）与乌司奴单抗治疗中重度克罗恩病（CD）的疗效与安全性。核心发现显示，在既往接受过生物制剂（主要为TNF-α拮抗剂）治疗的患者中，IL-23p19拮抗剂在临床缓解（RR 1.31）、内镜缓解（RR 1.61）和深度缓解方面均显著优于乌司奴单抗，且可能具有更优的安全性（严重不良事件RR 0.79）；然而，在生物制剂初治患者中未观察到显著差异。该研究为精准定位CD治疗策略提供了重要循证依据。

　　

引言

中重度克罗恩病（Crohn's Disease, CD）的治疗选择在过去十年中显著增加，针对不同炎症通路的药物类别不断涌现。白细胞介素（Interleukin, IL）-23作为一种关键细胞因子，在驱动炎症过程中扮演核心角色。它负责促进促炎性CD4⁺ Th17细胞的分化，并刺激其他17型免疫细胞。IL-23是一种异源二聚体细胞因子，由p40和p19亚基组成，其中p40亚基与IL-12共享。乌司奴单抗（Ustekinumab）是一种靶向p40亚基的生物制剂，因此能同时阻断IL-12和IL-23，自2016年起被批准用于CD的治疗。随后，选择性靶向p19亚基、专门阻断IL-23的单克隆抗体（如瑞莎珠单抗 Risankizumab、米瑞奇单抗 Mirikizumab、古塞奇单抗 Guselkumab）在多项免疫介导的疾病（如银屑病）中显示出优于乌司奴单抗的疗效。近年来，数种IL-23p19拮抗剂已获批或处于获批晚期阶段，用于中重度CD的治疗。随着IL-12/23拮抗剂和更具选择性的IL-23拮抗剂的问世，理解这些药物的比较疗效和安全性对于明确其在CD治疗路径中的定位至关重要。

方法

本研究遵循系统综述和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南。通过系统检索截至2024年8月17日的文献，纳入了符合以下标准的2期或3期随机对照试验（RCTs）：研究对象为成年中重度活动性CD患者（年龄≥18岁），干预措施为已获批或处于研发后期的IL-23p19拮抗剂，对照为乌司奴单抗作为活性对照，主要结局指标为48-52周时的临床缓解和/或内镜缓解。排除了未寻求监管批准的其他抗IL-23p19或抗IL-12/23p40药物的试验以及儿科研究。由两位研究者独立筛选文献、提取数据并评估偏倚风险。使用Cochrane偏倚风险评估工具2.0版进行质量评价。证据质量采用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）框架进行评判。

主要结局是研究终点时达到或维持临床缓解（CD活动指数<150）。次要结局包括基于试验定义的内镜缓解（通常为简单内镜评分[SES]-CD ≤4或≤2）、深度缓解（临床缓解和内镜缓解或应答的组合）、严重不良事件、严重感染和耐受性（因不良事件中止治疗）。统计分析采用DerSimonian和Laird随机效应模型计算风险比（RR）及其95%置信区间（CI）。预设的主要亚组分析基于先前的治疗暴露状态（生物制剂初治 vs. 生物制剂暴露，通常指TNF拮抗剂暴露）。

结果

检索策略共识别出4038项独特研究，最终纳入5项采用治疗贯穿（treat-through）设计的RCTs，总计2506名中重度CD成年患者，比较了瑞莎珠单抗、米瑞奇单抗和古塞奇单抗与乌司奴单抗的疗效和安全性。

总体疗效与安全性

在临床缓解方面，荟萃分析显示，与乌司奴单抗相比，接受IL-23p19拮抗剂治疗的患者达到临床缓解的可能性高出18%（RR 1.18, 95% CI 1.02–1.36），但证据质量为低确定性。在内镜缓解方面，IL-23p19拮抗剂组患者达到内镜缓解的可能性高出53%（RR 1.53, 95% CI 1.07–2.20），证据质量为中等确定性。在深度缓解方面，IL-23p19拮抗剂也显示出优势（RR 1.46, 95% CI 1.14–1.88）。安全性分析表明，IL-23p19拮抗剂可能与较低的严重不良事件风险相关（RR 0.79, 95% CI 0.61–1.02），但未达到统计学显著性。两组在严重感染风险和治疗耐受性方面无显著差异。

亚组分析

先前生物制剂暴露（几乎均为TNF拮抗剂暴露）是显著的治疗效应修饰因子。IL-23p19拮抗剂相对于乌司奴单抗的更高疗效仅在既往有生物制剂暴露的患者中观察到，而在生物制剂初治患者中未观察到。

在生物制剂暴露患者中，IL-23p19拮抗剂在 achieving clinical remission (临床缓解) (RR 1.31, 95% CI 1.16–1.48) 和 endoscopic remission (内镜缓解) (RR 1.61, 95% CI 1.27–2.05) 方面均显著优于乌司奴单抗，证据质量分别为中等到高确定性。相反，在生物制剂初治患者中，两种疗法的临床缓解率（RR 0.99, 95% CI 0.90–1.08）和内镜缓解率（RR 1.16, 95% CI 0.82–1.65）无显著差异。亚组间差异的P值对于临床缓解为<0.01，对于内镜缓解为0.13。事后敏感性分析显示，排除米瑞奇单抗试验后，总体结果保持不变，且对于古塞奇单抗，即使在生物制剂初治患者中也观察到内镜缓解的优效性。

讨论

随着CD治疗格局的演变，迫切需要为不同疗法的定位提供信息。本系统综述和荟萃分析表明，对于中重度CD，IL-23p19拮抗剂在 achieving clinical remission, endoscopic remission, and deep remission (临床缓解、内镜缓解和深度缓解) 方面可能比乌司奴单抗更有效，且可能具有更低的严重不良事件风险，证据质量为低至中等确定性。重要的是，这种益处仅见于既往有生物制剂暴露（主要是TNF拮抗剂暴露）的患者亚组，而在生物制剂初治患者中未见。这表明，IL-23p19拮抗剂可能优先用于有TNF拮抗剂暴露史的中重度CD患者。

这些发现与银屑病等其他免疫介导疾病中的观察结果相似。尽管两类药物均抑制IL-23，但靶向p19具有更选择性和更高亲和力的结合，可能导致IL-23水平更大程度的降低。IL-23p19拮抗剂仅在TNF拮抗剂暴露患者中显示更高疗效的发现引人深思。对TNF拮抗剂耐药患者肠道活检显示T细胞上IL-23受体表达上调，同时IL-23p19（而非IL-12p40）表达增加，这为该人群特异性靶向IL-23提供了理论依据。相反，在疾病早期，初始炎症可能由IL-12驱动，而慢性炎症可能更依赖于IL-23，这或许解释了乌司奴单抗在生物制剂初治患者中与IL-23p19拮抗剂疗效相当的原因。

观察到的安全性差异可能反映了IL-23p19拮抗剂的更高疗效（例如，减少了CD恶化的严重不良事件），而非真正的药物相关安全性差异。长期安全性数据仍在积累中，但在银屑病中的数据和乌司奴单抗在CD中超过5年的随访数据均显示良好的安全性。

本研究的局限性包括头对头试验数量有限、存在异质性、缺乏其他潜在效应修饰因子（如疾病持续时间、部位）的数据，以及部分数据来自会议摘要。

总结

存在中等质量证据表明，对于有TNF拮抗剂暴露史的中重度CD患者，IL-23p19拮抗剂可能比乌司奴单抗更有效且更安全。这些益处未在先进疗法初治患者中观察到。未来的研究需要探讨非TNF靶向先进疗法既往暴露如何影响IL-23p19拮抗剂相对于乌司奴单抗的疗效，并深入探索TNF拮抗剂暴露增强IL-23p19拮抗剂优于乌司奴单抗疗效的机制。