肝细胞癌转化治疗后等待观察策略的临床应用与挑战

《Oncology and Translational Medicine》：Interventional management of pancreatic cancer: Current strategies and future horizons

本综述系统探讨了等待观察策略在初始不可切除肝细胞癌（uHCC）患者转化治疗后获得完全缓解（CR）的应用前景。文章分析了该策略的临床可行性、实施前提（如cCR定义标准）及面临的挑战（如分子残留病灶MRD检测），为肝癌精准治疗提供了新思路。

　　

1. 引言

肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌中最常见的类型，全球发病率位居第六，癌症相关死亡率排名第三。对于早期HCC患者，部分肝切除是推荐治疗方案。然而，中国大部分HCC患者确诊时已处于中晚期，因肝功能不全、残余肝体积不足或手术技术等因素无法接受肝切除手术，这类患者的5年总生存率低于15%。转化治疗为不可切除或临界可切除HCC提供了一种有前景的策略，通过降期治疗使患者获得根治性切除机会，从而改善初始不可切除HCC（uHCC）患者的长期生存结局。

HCC的系统治疗近年来取得显著进展，特别是基于免疫检查点抑制剂（ICI）的疗法的开发和临床应用。局部治疗方式如肝动脉灌注化疗（HAIC），单独或联合经动脉化疗栓塞（TACE），已被证明可提高晚期HCC患者的客观缓解率（ORR）。ICI疗法与TACE或HAIC等局部区域治疗的组合进一步提高了ORR并改善了生存结果，根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）评估，完全缓解（CR）率在8%至14.1%之间。这些成果对传统治疗模式提出了挑战，实现了HCC治疗的突破。尽管HCC治疗取得了进展，但在获得CR后是否仍需进行手术切除仍需评估。

等待观察策略最初由Habr-Gama等人提出，用于管理局部晚期直肠癌。对于在新辅助放疗后达到临床完全缓解（cCR）的患者，该策略的治疗结果与根治性手术相当。等待观察策略避免了腹会阴切除术相关的并发症，并减轻了永久性结肠造口对患者生活质量的负面影响。该策略在晚期直肠癌中的成功实施，促使人们考虑将其作为HCC患者在转化治疗后达到CR的一种管理方法。鉴于系统性HCC治疗的良好结果，肝胆外科医生和肿瘤学家正在评估，对于在转化治疗后达到CR的uHCC患者，根治性肝切除是否能带来额外的生存获益。

2. 等待观察策略

等待观察策略于1998年提出，当时Habr-Gama等人报告了对于在新辅助治疗后达到cCR的直肠癌患者进行非手术管理的可行性。2004年，Habr-Gama等人发表了直肠癌患者在新辅助放化疗（nCRT）后达到cCR并接受非手术管理的长期结果，结果表明，与非手术管理相比，根治性手术并未带来额外的长期生存获益。该研究引入了直肠癌管理的新概念，突出了使用等待观察策略保留器官的潜力。此后，等待观察策略受到广泛关注，并在全球结直肠外科医生中引发争论，特别是关于其安全性、肿瘤学疗效以及与手术切除相比的长期结果。

随着全球多个癌症中心更新方案和报告结果，直肠癌管理中的等待观察策略不断完善，其结果的证据不断积累。对于在nCRT后达到cCR的直肠癌患者，等待观察策略与根治性切除的长期生存结果相似，为将等待观察策略整合到直肠癌临床实践中提供了有力证据。然而，关于等待观察策略在HCC中应用的证据仍然有限，因此需要研究该策略用于管理HCC的可行性。

3. 在uHCC患者中实施等待观察策略的前提条件

等待观察策略在直肠癌中的临床可行性取决于nCRT后达到的高CR率。nCRT使约20%的直肠癌患者达到病理完全缓解（pCR），而pCR强烈预示着改善的长期生存结果。不同研究中直肠癌的新辅助治疗方案存在很大差异，包括化疗方案、放疗剂量和治疗计划，cCR率在10%到78%之间。因此，必须在转化治疗后达到高CR率，才能确定等待观察策略的潜在应用。

需要充分理解HCC患者的CR概念。根据mRECIST标准，影像学完全缓解（rCR）定义为所有目标病灶动脉期增强完全消失。然而，对于HCC转化治疗后cCR的标准化标准尚未达成共识。我们借鉴了其他恶性肿瘤的cCR定义，并结合mRECIST标准，提出HCC的cCR可通过以下标准定义：（a）所有肿瘤达到rCR；（b）无远处转移；（c）最初升高的甲胎蛋白水平（>20 ng/mL，一次高于正常值上限）随后恢复正常（<20 ng/mL）；（d）在连续2次随访评估（间隔至少1个月）中满足上述标准。我们的cCR标准与RECIST 1.1和mRECIST中的CR定义不同之处在于，纳入了最初升高的血清肿瘤标志物的正常化以及评估时机。pCR定义为通过苏木精-伊红染色确认切除标本中无残留存活肿瘤细胞。

自2017年以来，新型抗血管生成靶向疗法和程序性细胞死亡蛋白-1/程序性死亡配体-1（PD-1/PD-L1）免疫检查点抑制剂显著提高了晚期HCC的治疗效果。在HCC的IMbrave150研究中，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗的ORR为27.3%。Keynote-524试验报告，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗HCC的ORR为36%。在HIMALAYA研究中，使用曲美木单抗和度伐利尤单抗联合治疗HCC的ORR为20.1%。其他靶向疗法与免疫疗法相结合，例如贝伐珠单抗类似物联合信迪利单抗，或阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗，在治疗uHCC中ORR超过20%。

局部区域治疗模式与抗血管生成靶向药物和ICI相结合，提高了uHCC患者的局部肿瘤控制和生存结果。经动脉疗法（如TACE和/或HAIC）与抗血管生成靶向药物和ICI联合的疗效高于先前的疗法，在uHCC患者中ORR达到42%–67.6%，CR率达到8%–14.1%。此外，放疗可能增强HCC的肿瘤免疫原性，并增强免疫疗法的反应。放疗联合靶向药物和ICI在uHCC患者中实现了52.4%–58.7%的ORR。这些发现值得批判性评估在转化治疗后达到rCR或cCR的uHCC患者中进行手术切除的必要性。

4. uHCC患者等待观察策略的初步数据

等待观察策略在晚期直肠癌中的成功应用支持其在HCC中的应用。我们临床观察到，在转化治疗后达到CR并随后接受非手术治疗的HCC患者也获得了长期生存。然而，关于等待观察策略在HCC中应用的证据仍然有限。因此，我们回顾性评估了在转化治疗后达到CR的初始uHCC患者接受手术切除的可行性和临床结果。该研究纳入符合以下标准的患者：（a）根据临床实践指南诊断为HCC；（b）无肝外转移；（c）最初因残余肝体积不足或切除边缘不足而不符合R0切除条件；（d）根据mRECIST标准评估，转化治疗后肝脏病变达到rCR；（e）在rCR后接受肝切除或定期随访；（f）Child-Pugh分级A或B级；（g）美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为0至1分。接受手术切除的患者常规随访方案为：前2年每3-4个月一次，之后每6个月一次，直至肿瘤复发或死亡。等待观察组患者常规随访方案为：前2年每2-3个月一次，之后每3-6个月一次。我们发现，对于在转化治疗后达到rCR的uHCC患者，等待观察策略的总生存（OS）率与手术切除相当，尽管无进展生存（PFS）较差。在等待观察组中达到cCR的患者的OS和PFS率与手术切除组相当。这些结果表明，等待观察策略可以作为转化治疗后达到CR的uHCC患者的替代治疗选择。

一项关于挽救性肝切除是否对转化治疗后达到cCR的uHCC患者生存有益的研究报告显示，手术组和非手术组的1年、2年和3年OS和无病生存率相当。这些发现表明，对于达到cCR的uHCC患者，挽救性肝切除可能不是必需的，这与我们的结果一致。此外，在基于ICI的联合疗法后达到CR的uHCC患者可以获得长期生存，表明等待观察策略是这些患者可行的管理方法。

对于在转化治疗后达到rCR或cCR的初始uHCC患者，等待观察策略似乎能产生与手术切除相当的生存结果。等待观察策略可能成为这些患者的替代治疗选择，特别是对于那些本应接受手术切除的患者。

5. uHCC等待观察策略面临的挑战

尽管等待观察策略已在uHCC患者中取得理想结果，但该策略的临床实施面临若干挑战。第一个挑战是提高uHCC患者转化治疗后的CR率。nCRT可使超过20%的晚期直肠癌患者达到cCR。基于ICI的新辅助放化疗（nRCT）在高度微卫星不稳定性肿瘤患者中实现了超过60%的pCR率。尽管HCC管理取得了进展，但局部区域模式与抗血管生成靶向药物和ICI相结合，根据mRECIST评估的rCR率低于20%，cCR率甚至更低。因此，必须提高治疗uHCC的转化疗法疗效。

第二个挑战是准确评估uHCC患者转化治疗后的cCR。直肠癌的cCR定义为nCRT后通过MRI、直肠指检和内镜检查未检测到肿瘤。近乎cCR（near-cCR）指的是表现出良好治疗反应、有很高可能性达到cCR，但内镜和/或MRI上未显示典型特征的患者。纳入近乎cCR可能会增加符合等待观察策略条件的患者数量。然而，对于HCC中定义cCR或近乎cCR的标准尚未达成共识。尽管已经提出了几种uHCC转化治疗后cCR的评估标准，但争议仍然存在，特别是在甲胎蛋白阴性的患者中。因此，未来需要专家共识指南来统一uHCC转化治疗后cCR和近乎cCR的定义。

理论上，CR定义为无存活肿瘤细胞。然而，在临床环境中，cCR并不等同于pCR，也不意味着肿瘤完全根除。在nCRT后达到cCR并接受等待观察策略管理的直肠癌患者中，有28%在中位随访2.6年期间复发。我们发现，对于转化治疗后达到cCR并接受等待观察策略管理的患者，3年内复发率很高，达到69.2%。此外，在nCRT后达到pCR的直肠癌患者中，有4%–8%在5年内出现复发和转移。在我们的研究中，近30%在转化治疗后达到pCR的HCC患者在5年内出现肝内复发和肝外转移。因此，要成功在HCC中实施等待观察策略，必须识别残留病灶，并将高复发风险患者与达到CR的患者区分开来。

cCR后的残留病灶可能导致肿瘤复发，致使等待观察策略失败。微小残留病灶或分子残留病灶（MRD）检测涉及使用高灵敏度分子技术来检测确定性治疗后的亚临床恶性细胞。常用于检测MRD的生物标志物包括循环游离DNA（cfDNA）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环甲基化DNA、循环肿瘤细胞（CTC）、循环RNA、肿瘤来源的外泌体和肿瘤相关蛋白。此外，肿瘤未知（tumor-naive）和肿瘤知情（tumor-informed）的新一代测序（NGS）方法以及全基因组测序已被用于检测MRD。

MRD阳性与复发风险升高相关，通常指导强化治疗，而MRD阴性则支持治疗降级，具有显著的临床益处。MRD状态是在nCRT后达到cCR的直肠癌患者中有价值的生物标志物，可指导后续治疗策略。对于治疗后MRD阳性的患者，器官保留策略可能不合适，应考虑在等待观察管理期间采用更密集的监测方案。然而，关于MRD在指导HCC管理中的作用的资料有限。根据我们在其他恶性肿瘤中关于MRD的经验，我们假设，在考虑对转化治疗后达到cCR的HCC患者实施等待观察策略之前，MRD的存在需要谨慎评估。相反，对于MRD阴性的人群，可以考虑等待观察策略。此外，必须持续监测MRD，以便早期发现复发并指导及时的治疗干预。然而，需要更多高质量的真实世界研究和前瞻性随机对照试验来确定MRD在uHCC等待观察策略应用中的作用。

6. 结论

尽管面临挑战，等待观察策略在管理转化治疗后达到CR的初始uHCC患者方面显示出前景。此外，MRD可能作为有价值的生物标志物，指导等待观察策略在HCC管理中的应用。