综述：成人免疫缺陷的诊断与管理关键考量

本综述系统阐述成人免疫缺陷的诊疗策略，聚焦继发性免疫缺陷（SID）与常见变异型免疫缺陷（CVID）的临床预警、实验室评估及个体化防控。作者强调通过免疫球蛋白（IgG/IgA/IgM）定量、淋巴细胞亚群分析等阶梯式诊断路径，结合疫苗接种反应评估与遗传检测，实现早期识别。管理核心包括针对病因治疗、基于感染风险分层（如实体器官移植/SOT、造血细胞移植/HCT）的预防性抗感染策略，以及免疫球蛋白替代疗法（IGRT）的精准应用。

　　

引言

成人免疫缺陷正日益受到关注，但其诊断率仍偏低，导致患者因反复感染、自身免疫和恶性肿瘤而出现严重并发症。免疫缺陷可分为原发性免疫缺陷（现称为先天性免疫错误，IEI）和继发性免疫缺陷（SID），其中SID在成人中更为常见，影响因素包括药物、恶性肿瘤、代谢性疾病和蛋白丢失性疾病等。然而，IEI尤其是常见变异型免疫缺陷（CVID）也可能在成年期表现出多样化的临床特征。早期识别至关重要，关键预警信号包括反复发生的鼻窦肺部感染、不明原因的自身免疫、疫苗接种反应差、慢性腹泻、支气管扩张和持续性淋巴结肿大。

临床表现与预警信号

免疫缺陷的临床表现差异很大，但多数患者表现为反复和/或严重感染。在IEI背景下，欧洲免疫缺陷协会（ESID）和Jeffrey Modell基金会（JMF）提出了警示标志，这些标志应引起对潜在IEI的怀疑。其他不容忽视的成人免疫缺陷预警信号包括慢性腹泻、支气管扩张、疫苗接种反应不良、自身免疫性疾病、持续性淋巴结肿大或脾肿大以及肉芽肿性病变。基于专家意见的早期识别评分系统正在开发中，旨在提高初级保健机构的诊断准确性。使用机器学习的数据驱动模型系统也有助于筛查IEI高风险个体。

免疫缺陷类型

原发性免疫缺陷

在成人患者中区分IEI和SID可能具有挑战性，因为自身免疫、血液学或肿瘤学疾病既可能是免疫功能障碍的原因，也可能是其表现。IEI通常在儿童期诊断，但某些疾病，特别是CVID，可能在成年期显现。此外，经典严重IEI的亚效等位基因变异（例如RAG1/2、ADA2或NF-κB1基因突变）可表现为衰减表型，并在生命后期被诊断。CVID的定义是免疫球蛋白G（IgG）水平降低，同时伴有免疫球蛋白A（IgA）和/或免疫球蛋白M（IgM）水平低下，疫苗接种反应缺陷，以及B细胞免疫表型异常，通常表现为同种型转换记忆B细胞显著减少。CVID是一组具有不同临床表型的异质性疾病，导致诊断延迟。大多数患者在多次就诊和住院后，在20至45岁之间被诊断。虽然25-30%的病例可识别出遗传变异，但新的致病突变仍在不断被发现。临床表现在潜在的遗传缺陷不同而有所差异。

CVID的主要临床特征是反复发生的呼吸道感染，如肺炎、鼻窦炎和中耳炎，主要由肺炎链球菌和流感嗜血杆菌引起，大型研究中超过90%的患者报告有此情况。病毒性（例如带状疱疹）、真菌性（例如耶氏肺孢子菌）和寄生虫性（例如贾第鞭毛虫）感染较为少见。在患有反复呼吸道感染的成人中，存在过敏、自身免疫和/或肉芽肿性疾病应引起对潜在CVID的怀疑。以非感染性并发症（自身免疫、淋巴细胞增殖、肠病）为主要表现的患者越来越被认为是一个独特的CVID亚组，其病理生理学和结局与主要具有感染表现的患者不同。影响CVID患者的其他并发症包括特应性、免疫性血小板减少性紫癜、溶血性贫血、淋巴细胞增殖、脾肿大、蛋白丢失性肠病和肉芽肿性淋巴细胞性间质性肺病（GLILD）。支气管扩张和间质性肺病是肺部感染的主要并发症，也是CVID诊断的关键标志。

继发性免疫缺陷

SID是获得性的，往往在生命后期出现，可能是暂时的或永久性的。它们源于损害免疫功能的外部因素。识别根本原因至关重要，因为针对性的干预措施通常可以减轻或逆转免疫功能障碍。

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  诱导SID的药物
  药物是成人SID最常见的原因之一。各类药物可能损害免疫系统，包括细胞毒性药物、糖皮质激素、传统免疫抑制剂、生物制剂和靶向疗法、细胞疗法，以及某些抗癫痫和抗精神病药物。全面回顾当前和既往用药史对于识别药物诱导的免疫抑制至关重要。
  糖皮质激素以剂量和持续时间依赖的方式发挥抗炎和免疫抑制作用，并可能导致低丙种球蛋白血症和CD4淋巴细胞减少。同样，用于治疗自身免疫性疾病和恶性肿瘤的生物制剂通过其靶点特异性机制和脱靶酶抑制作用增加感染风险。例如，抗CD20单克隆抗体（如利妥昔单抗）导致长期的B细胞耗竭，同时长期使用也可能发生低丙种球蛋白血症。部分患者还会出现迟发性中性粒细胞减少，这被认为是免疫失调的结果。也有报道称其疫苗接种反应受损、严重呼吸道感染、乙型肝炎病毒再激活，甚至在极少数情况下发生进行性多灶性白质脑病（PML）。肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂 consistently 与结核病风险增加相关，并且在治疗早期可能增加严重感染风险，以及与乙型肝炎感染再激活相关。
  值得注意的是，免疫抑制药物常常联合使用，导致免疫抑制状态增强。例如，实体器官移植（SOT）后为避免移植排斥使用的联合用药方案通常包括糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂、淋巴细胞增殖抑制剂和/或雷帕霉素机制靶点（mTOR）抑制剂，而在诱导期也常使用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和抗IL-2受体抗体。已知这些药物会引起深度免疫抑制，尤其是细胞介导的免疫，导致SOT后高感染风险。
  具有免疫抑制潜力的生物制剂和靶向分子列表正在迅速扩大，反映了肿瘤学、自身免疫和移植领域新药的持续发展。对于非专科医生来说，熟悉其多样化的作用机制和感染风险变得越来越具有挑战性。
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  代谢原因
  糖尿病是与免疫功能障碍相关的最常见代谢性疾病，导致感染易感性增加。慢性高血糖损害先天性和适应性免疫，影响中性粒细胞趋化性、吞噬作用和细胞因子反应。无糖尿病的肥胖也与自身免疫和免疫功能障碍相关。库欣病患者由于内源性糖皮质激素产生增加，抑制炎症和免疫反应，感染风险更高。在较小程度上，甲状腺功能障碍因其对T细胞功能的影响可导致免疫功能减弱。其他可影响免疫系统的激素功能障碍包括垂体功能减退、肾上腺功能不全、生长激素缺乏和性激素失衡。
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  感染性原因
  慢性感染可通过直接靶向免疫细胞或诱导长期免疫激活和耗竭而导致SID。HIV是最著名的感染性原因。在没有抗逆转录病毒治疗的情况下，HIV感染逐渐导致CD4⁺ T细胞耗竭和细胞介导的免疫受损，增加对荚膜细菌（肺炎链球菌）和严重机会性感染的易感性。感染风险与CD4 T细胞计数密切相关。HIV还破坏先天性免疫，损害肺泡巨噬细胞功能，降低中性粒细胞和NK细胞活性，并改变B细胞反应，导致抗体产生缺陷和疫苗诱导的免疫反应差。此外，慢性免疫激活和肠道屏障破坏导致全身性免疫功能障碍。
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  蛋白丢失
  蛋白丢失性疾病可能由于免疫球蛋白过度丢失且合成不足以补偿而导致低丙种球蛋白血症。在肾病综合征中，包括免疫球蛋白在内的蛋白质从尿液中丢失，低丙种球蛋白血症因IgG合成受损以及使用靶向B细胞的药物而进一步加剧。蛋白丢失性肠病（PLE）是由于胃肠道蛋白质过度丢失所致，可并发于多种疾病，包括炎症性肠病、系统性红斑狼疮、乳糜泻、移植物抗宿主病、细菌过度生长以及肠道感染（如病毒性或寄生虫性肠炎和Whipple病）。PLE也可能与心血管疾病和肿瘤相关。此外，PLE可作为IEI（如CVID）的并发症发生，进一步加剧低丙种球蛋白血症。
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  淋巴管畸形和原发性肠道淋巴管扩张
  淋巴管畸形和原发性肠道淋巴管扩张（PIL）是SID的罕见但重要原因。这些疾病以淋巴管发育异常或功能障碍为特征，导致富含蛋白质、淋巴细胞和免疫球蛋白的淋巴液过度丢失。因此，受累个体常出现低丙种球蛋白血症、淋巴细胞减少症以及体液和细胞免疫反应受损，增加对感染的易感性。临床上表现为外周水肿、乳糜性腹水、慢性腹泻和反复感染，尤其是荚膜细菌感染。PIL患者也可能出现严重且选择性的淋巴细胞减少症，进一步损害免疫防御。某些先天性综合征（如Hennekam综合征）中见的广泛性淋巴管畸形也可因系统性淋巴液漏出而导致SID。
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  血液系统恶性肿瘤
  血液系统恶性肿瘤患者因基础恶性肿瘤及其治疗而具有高感染风险。感染风险最高的是接受诱导和巩固化疗导致长期中性粒细胞减少（>10天）的急性白血病患者，以及异基因造血细胞移植（HCT）的受者，尤其是在为预防或管理移植物抗宿主病（GVHD）而额外使用免疫抑制的情况下。新型细胞疗法，如嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，越来越多地用于B细胞和浆细胞恶性肿瘤，导致细胞和体液免疫的深刻且持久的缺陷。重要的是，新兴治疗（包括双特异性T细胞衔接器和CAR T细胞疗法）进一步强调需要提高对感染风险评估的警惕性。中性粒细胞减少的持续时间是这些血液系统恶性肿瘤“高风险”患者感染风险的关键决定因素，增加了细菌和真菌感染的风险，并决定了预防策略。异基因HCT后的细胞免疫缺陷增加了疱疹病毒感染的风险，尤其是巨细胞病毒（CMV），需要在此背景下采取特殊的预防策略。最后，体液免疫缺陷也很常见，既发生在HCT后，也见于CAR T细胞疗法（“靶上脱瘤效应”），并导致频繁的鼻窦肺部感染。
  其他血液系统恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤和淋巴瘤，可通过多种机制导致免疫缺陷。多发性骨髓瘤通过克隆浆细胞扩增产生大量功能异常的单克隆免疫球蛋白，同时抑制正常免疫球蛋白合成，从而破坏正常抗体产生。在淋巴瘤中，免疫功能障碍源于骨髓受累、化疗诱导的骨髓抑制以及B细胞和T细胞功能的直接损害。这些恶性肿瘤患者因体液免疫受损，反复细菌感染（尤其是荚膜细菌）的风险增加。
  慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者常出现低丙种球蛋白血症，原因是正常B细胞功能进行性丧失，导致免疫球蛋白产生受损和体液免疫缺陷。B细胞功能障碍的严重程度与疾病进展和治疗暴露相关，特别是使用抗CD20单克隆抗体和布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂会进一步耗竭B细胞群。
  胸腺瘤也可能与B细胞淋巴细胞减少症和低丙种球蛋白血症相关，导致一种罕见的继发性免疫缺陷，称为Good综合征。Good综合征的免疫缺陷不仅限于B细胞缺陷，还可能包括T细胞异常，导致对细菌和机会性感染的易感性。
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  营养不良与衰老
  营养不良是世界范围内SID的主要原因，影响儿童和成人，尤其在低收入国家。长期的热量和蛋白质缺乏损害免疫细胞的发育、增殖和功能，增加对感染的易感性。微量营养素（包括锌、维生素A、维生素D、铁和硒）缺乏会削弱粘膜屏障，损害先天性和适应性免疫反应。低蛋白血症导致T细胞生成和功能下降，免疫抑制程度与蛋白质消耗的严重程度相关。
  免疫衰老是免疫功能随年龄增长而逐渐衰退的过程，导致初始T细胞产生减少、B细胞反应受损和先天性免疫活性减弱。老年人经历疫苗反应减弱、感染易感性增加以及慢性炎症（“炎性衰老”）患病率较高，这有助于免疫失调。这些与年龄相关的变化，加上更高的合并症负担，使老年人特别容易患肺炎、流感和其他传染病，且通常结局更严重。
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  其他原因
  慢性肾脏病（CKD）和肝硬化也可通过多种机制导致SID。在CKD中，尿毒症毒素损害中性粒细胞趋化性、吞噬作用和氧化爆发，降低先天性免疫防御并增加对细菌感染的易感性。此外，CKD导致T细胞功能障碍，活化、增殖和细胞因子产生减少，进一步损害适应性免疫。肝硬化导致库普弗细胞（肝脏的常驻巨噬细胞）功能障碍，导致病原体清除受损和内毒素耐受。此外，它与急性期反应物产生减少、中性粒细胞功能受损和补体缺乏相关，所有这些都增加了自发性细菌性腹膜炎和全身性感染的风险。
  SID的其他原因包括脾切除、功能性脾功能减退或无脾、胸腺切除、放疗和血浆置换。脾切除导致对荚膜细菌的清除能力受损，使个体易患脾切除后暴发性感染综合征（OPSI）。功能性脾功能减退（如镰状细胞病患者）改变免疫表型，也易导致细菌感染。胸腺切除，特别是在生命早期进行，可显著减少T细胞输出，导致适应性免疫反应减弱。放疗，尤其是针对骨髓或淋巴组织的放疗，导致淋巴细胞减少症和中性粒细胞减少症，增加感染风险。血浆置换用于去除致病性抗体，但也可能消耗保护性免疫球蛋白。

疑似免疫缺陷的检查评估

当临床怀疑免疫缺陷时，调查应从详细的病史和全面的体格检查开始。病史应评估反复、严重或不寻常的感染、发病年龄、对抗生素或预防性治疗的反应，以及任何慢性炎症、自身免疫或过敏表现史。必须回顾提示IEI的家族史、可能导致SID的合并症、过去和当前的用药情况以及先前的免疫评估。最后，应评估疫苗接种记录和提示血液系统恶性肿瘤或其他隐匿性肿瘤的症状。体格检查应寻找慢性感染、自身免疫性疾病或全身性免疫功能障碍的迹象，包括脾肿大、淋巴结肿大、营养不良、慢性肺或胃肠道疾病体征以及皮肤异常。

调查应辅以实验室检查。一个合理的两步法如表3所述。

第一步可由初级保健医生进行，包括评估继发性原因，以及全血细胞计数和总血清免疫球蛋白水平。第二步包括更深入地评估细胞和体液免疫，以及补体活性。这一步最好由免疫学家或免疫缺陷专家解读。检查应根据每个病例量身定制，可能包括IgG亚类分析、淋巴细胞增殖试验、中性粒细胞功能测试和遗传筛查。在特定情况下，应考虑基线肺功能和胸部CT成像以评估间质性肺病、支气管扩张或胸腺瘤。

血清免疫球蛋白或血细胞计数的异常定量结果可能在急性感染期间暂时出现。因此，通常建议在最后一次急性感染缓解后等待4至6周再进行免疫缺陷评估。基线生物学检查无异常并不能排除潜在的免疫缺陷，特别是对于患有反复、严重或不寻常感染的患者。如果尽管初始结果正常，但临床怀疑仍然很高，则应将患者转诊给免疫学专家进行进一步评估和长期随访。

成人免疫缺陷的管理

SID的管理依赖于两大支柱：识别和治疗根本原因以及预防感染。病因治疗的重点是处理基础疾病过程，以尽可能逆转或减缓免疫缺陷的进展。

感染风险根据基础疾病、免疫抑制治疗和患者特征而有显著差异。通常，接受单一免疫调节剂治疗炎症性疾病的年轻且无显著合并症的患者感染风险较低，而SOT和HCT受者、接受强化化疗的血液系统恶性肿瘤患者以及CD4计数低于200个/毫米3的HIV感染者风险最高。老年、患有癌症和其他合并症并接受联合免疫抑制方案的患者处于中等风险。我们提出了一个基于患者、疾病和治疗特征的感染风险分层框架（图1）。低风险患者可能受益于针对性筛查（例如，抗TNF治疗前的潜伏结核）和疫苗接种，而高风险患者此外还需要更广泛的筛查、抗病毒和抗真菌预防以及监测（例如，CMV）。

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  一般预防措施
  感染预防主要包括一般卫生措施，如手消毒、在冬季月份与人群在密闭空间接触时佩戴防护口罩，以及避免与患病个体密切接触。
  SID患者需要定期接受初级保健医生的随访。根据其估计的感染风险，他们可能还需要专科医生随访，以监测免疫功能、感染风险和治疗反应。随访应包括临床评估、实验室监测以及基于疾病进展和新出现并发症的个体化预防或治疗策略调整。
  早期感染检测和干预至关重要，因为感染可能表现不典型、进展迅速并导致严重并发症。应教育患者认识感染的早期迹象，包括发热、持续咳嗽、呼吸急促、不明原因体重减轻、反复腹泻或局部疼痛和肿胀。应指导患者如果出现任何这些症状，立即寻求医疗帮助，以便早期诊断和及时治疗。
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  基于感染风险的抗菌药物预防
  高风险感染患者（例如，移植受者、细胞疗法受者、CD4计数低于200个/毫米3的HIV感染者）（图1）可能需要特定的抗菌药物预防。推荐对细胞免疫缺陷患者进行耶氏肺孢子菌预防。一线预防是甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX），它也提供对刚地弓形虫的保护。如果无法使用TMP-SMX，耶氏肺孢子菌的替代药物包括阿托伐醌或雾化喷他脒。也推荐对高风险患者进行弓形虫病预防，包括CD4计数低于200个/毫米3的弓形虫血清阳性HIV感染者以及接受血清阳性供体同种异体移植物的弓形虫血清阴性心脏移植受者。当不能使用TMP-SMX时，有弓形虫病风险的患者可能需要氨苯砜联合乙胺嘧啶和亚叶酸。
  其他细菌预防在特定情况下也可能需要。推荐异基因HCT后患有活动性GVHD的患者长期使用青霉素预防，因为对荚膜细菌反复细菌感染的易感性增加。推荐对未接种脑膜炎奈瑟菌疫苗并接受抗C5抗体依库珠单抗治疗的患者进行青霉素预防。预防的最佳持续时间及其在已接种疫苗个体中的必要性仍有争议。
  在血液系统恶性肿瘤患者接受强化化疗和/或异基因HCT期间，出现长期严重中性粒细胞减少时，需要进行氟康唑或霉菌活性唑类（泊沙康唑）抗真菌预防。也可以实施基于半乳甘露聚糖监测和早期影像学检查以及在持续性中性粒细胞减少发热患者中启动抗真菌治疗的先发策略。也普遍推荐对高风险患者，特别是细胞免疫缺陷患者进行抗HSV和VZV的病毒预防。CMV预防（来特莫韦、（缬）更昔洛韦）或基于血液PCR监测并在病毒载量超过特定阈值时进行先发治疗是移植受者的标准做法。所有开始免疫抑制治疗的患者应筛查乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和HIV。对于有HBV再激活风险的患者（例如，接受利妥昔单抗、长期皮质类固醇治疗或化疗的患者），应考虑预防性抗病毒治疗。潜伏性结核感染（LTBI）的治疗通常应考虑，特别是对于接受TNF-α抑制剂、长期皮质类固醇治疗或化疗的患者。
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  疫苗
  疫苗接种对于降低SID患者的感染风险、发病率和死亡率至关重要。由于SID的异质性和有限的临床数据，疫苗接种建议主要基于专家意见。
  为了最大化效力，疫苗必须在免疫缺陷诊断时或开始免疫抑制治疗前尽快接种。减毒活疫苗，如麻疹/腮腺炎/风疹（MMR）、减毒流感疫苗、水痘疫苗和黄热病疫苗，通常应避免在免疫受损个体中使用，并且在某些情况下，其家庭成员也应避免使用，因为减毒病原体在免疫受损个体中存在不受控复制的风险。非活疫苗在免疫受损患者中的免疫原性被认为不理想。推荐在接受HCT、SOT和细胞疗法后重新接种。SID患者的疫苗反应质量通常不理想，取决于基础疾病。因此，家庭成员、密切接触者和护理人员也应接种疫苗以降低暴露风险。
  推荐在秋冬季进行年度季节性流感和COVID-19疫苗接种。对于肺炎球菌感染，推荐使用结合肺炎球菌疫苗（优选20价）。推荐所有VZV血清阳性个体接种重组佐剂带状疱疹疫苗。根据免疫缺陷（例如，无脾患者或接受依库珠单抗治疗的患者）和暴露情况，可能推荐额外疫苗接种。通过测量疫苗特异性抗肺炎球菌抗体来评估免疫反应有助于估计保护水平并监测随时间的变化。其他疫苗接种策略取决于特定的基础疾病或治疗。
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  免疫球蛋白替代疗法
  免疫球蛋白替代疗法（IGRT）在降低低丙种球蛋白血症患者，特别是PID患者的感染风险方面起着关键作用。虽然总血清IgG水平低于4 g/L通常被认为是进一步评估的有力指标，但ESID诊断标准强调综合评估，包括免疫球蛋白水平、疫苗反应和临床病史。因此，启动IGRT的决定不应仅基于IgG水平，而应基于整体免疫学和临床背景。
  CVID患者的研究表明，当血清IgG水平降至3.0 g/L以下时，感染（尤其是肺炎）风险显著上升。此外，持续性极低IgG水平（<1.0 g/L）的患者通常被认为具有发生严重且可能危及生命的感染的高风险。在这种情况下，即使没有显著的感染史，通常也会启动IGRT。
  共识是IGRT应旨在将谷浓度血清IgG水平维持在至少5.0 g/L。对于某些高风险患者群体，如患有支气管扩张或慢性肺部疾病的患者，建议更高的目标水平（8-10 g/L）。相比之下，IGRT在血液系统恶性肿瘤患者和SOT受者中的作用较不明确且仍存在争议。
  对于选定患有严重形式IEI的患者，可考虑在专科中心进行治愈性方法，如造血干细胞移植或基因治疗。

结论

成人免疫缺陷比通常认为的更普遍，且由于其异质性表现，常常诊断不足。本综述重点介绍了成人发病免疫缺陷的最常见原因，并提供了其评估的结构化方法。早期识别和适当检查至关重要，因为延迟诊断可能导致反复、严重或机会性感染，带来显著发病率。必须强调，初始检查正常并不能排除潜在的免疫缺陷，特别是在高风险患者中。因此，对于有反复感染、疫苗接种反应差或其他提示免疫功能障碍临床特征的个体，应转诊给免疫学专家进行全面评估和个体化管理。涉及初级保健提供者、免疫学家、传染病医生和其他专家的多学科方法是优化患者结局和预防长期并发症的关键。