综述：依那西普诱导的结节病表现为双侧全葡萄膜炎：眼部体征的诊断价值及IL-17A抑制的治疗反应——基于病例的综述

《Clinical Rheumatology》：Etanercept-induced sarcoidosis presenting with bilateral panuveitis: diagnostic value of ocular signs and therapeutic response to IL-17A inhibition—a case-based review

本综述通过一例长期使用依那西普（Etanercept）的银屑病患者发生双侧肉芽肿性全葡萄膜炎的病例，深入探讨了肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂引发的 paradoxical adverse events（PAEs），特别是药物诱导的结节病样反应（drug-induced sarcoidosis-like reactions, DISR）。文章强调了眼部表现作为隐匿性系统性疾病前哨信号的重要诊断价值，并首次长期报道了在白介素-17A（IL-17A）抑制剂苏金单抗（Secukinumab）治疗下，患者获得持续缓解且成功停用糖皮质激素的案例，为此类 paradoxical reactions 的管理提供了新的治疗思路。

　　

引言

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂是治疗慢性免疫介导性疾病（如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病）的基石疗法。然而，这类药物可能 paradoxically 诱发一些它们本用于治疗的疾病，即 paradoxical adverse events（PAEs）。其中，结节病样肉芽肿病是特征最为明确的PAEs之一。依那西普作为一种可溶性TNF受体融合蛋白，相较于其他TNF-α抑制剂（如英夫利昔单抗、阿达木单抗），因其主要靶向可溶性TNF-α而非跨膜形式，导致细胞因子阻断不完全和Th1免疫应答改变，被认为具有更高的DISR风险。

病例介绍

一名61岁意大利男性患者，因双眼进行性视力模糊、飞蚊症和疼痛就诊。患者有2型糖尿病、轻度肝脂肪变性病史，并因慢性斑块状银屑病已接受依那西普治疗6年。眼科检查显示双眼 anterior chamber inflammation with tyndall 2+, flare 2+, and mutton-fat keratic precipitates，以及 posterior chamber inflammation characterized by vitritis 2+ and snowball opacities。荧光素和吲哚菁绿血管造影显示双眼视网膜毛细血管炎和视盘渗漏。光谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）发现左眼黄斑水肿。这些发现支持了双侧肉芽肿性全葡萄膜炎的诊断。

在排除感染性病因后，高分辨率胸部计算机断层扫描（HRCT）意外发现双侧肺部微结节浸润伴肺门和纵隔淋巴结肿大。经支气管肺活检证实了非干酪样肉芽肿的存在，从而确诊为依那西普诱导的结节病伴眼部和肺部受累。

治疗与转归

依那西普停用后，启动了全身性糖皮质激素（泼尼松50 mg/天）治疗。虽然炎症显著减轻，但患者出现糖皮质激素依赖和部分复发。三个月后，为治疗难治性黄斑水肿，左眼接受了玻璃体内地塞米松植入剂（Ozurdex^?）注射。鉴于持续的低度炎症和激素依赖，于2021年4月启用苏金单抗（IL-17A抑制剂）治疗。自此，患者实现了眼部炎症的完全和持续缓解，无需再使用糖皮质激素。在长达4年的随访中，视力保持稳定，无葡萄膜炎复发迹象，皮肤和系统症状也得到控制。

讨论

DISR的风险因TNF-α抑制剂种类而异，依那西普的报告病例最多。其诊断需满足三个要素：相容的临床/影像学特征、非干酪样肉芽肿的组织学证据以及停用可疑药物后的病情改善。眼部受累在DISR中虽罕见，但具有重要的临床意义，因为葡萄膜炎可能威胁视力。本病例中，不典型的双侧全葡萄膜炎表现成为了发现无症状系统性结节病的关键前哨征象。

治疗上，停用致病药物是核心。对于部分停药后仍持续活动或激素依赖的患者，需考虑替代治疗方案。IL-17A在Th17介导的炎症和肉芽肿形成中发挥作用，为苏金单抗的应用提供了理论基础。尽管苏金单抗尚未获批用于治疗葡萄膜炎，但已有初步证据显示其在此领域的潜力。本病例的成功长期管理表明，IL-17A抑制可能成为TNF-α抑制剂禁忌或引发 paradoxical reactions 时的一种有前景的 steroid-sparing 治疗选择。

结论

依那西普诱导的结节病是一种罕见的 paradoxical reaction，可能以眼部表现（如双侧肉芽肿性葡萄膜炎）为首发症状。及时识别并停用相关药物对于预防不可逆的视力损伤至关重要。本病例凸显了眼科表现在揭示系统性疾病中的前哨作用，并揭示了IL-17A抑制剂（如苏金单抗）在无法继续使用TNF-α抑制剂的患者中作为有效 steroid-sparing 方案的潜力。未来需要更多研究来阐明IL-17A阻断在非感染性葡萄膜炎和药物诱导结节病样反应中的长期安全性和有效性。