综述：NK细胞在调节肿瘤免疫中的作用：现状、挑战与未来策略

《Cancer Cell International》：The role of NK cells in regulating tumorimmunity: current state, challenges and future strategies

本综述系统阐述了自然杀伤（NK）细胞在肿瘤免疫中的核心作用，重点探讨了其生物学特性、与肿瘤微环境（TME）中其他细胞（如CAFs、TAMs、DCs、T细胞等）的相互作用，以及基于NK细胞的免疫治疗策略（如CAR-NK疗法）的现状、优势与挑战。文章强调了NK细胞作为先天免疫关键效应器，在肿瘤免疫监视中的独特优势（如MHC非限制性杀伤、低CRS风险），并指出了其在实体瘤治疗中面临的困境（如浸润不足、存活时间短），为开发新一代抗癌免疫疗法提供了重要参考。

　　

自然杀伤（NK）细胞：肿瘤免疫治疗的新星

自然杀伤（NK）细胞是先天免疫系统中的淋巴细胞，以其无需预先致敏即可快速识别并清除异常细胞、病毒感染细胞和肿瘤细胞的能力而著称。与T细胞和B细胞不同，NK细胞的激活由其受体与靶细胞之间的相互作用所主导，独立于抗原加工或呈递过程。这使得NK细胞在肿瘤免疫治疗领域展现出独特的潜力，尤其是在克服CAR-T细胞疗法面临的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性等挑战方面。

NK细胞的异质性及其功能

人类外周血NK细胞可根据CD56和CD16的表达水平分为不同亚群。CD56^brightCD16^low/- NK细胞是未成熟亚群，主要发挥免疫调节和细胞因子产生功能，细胞毒性较弱。而CD56^dimCD16⁺ NK细胞则具有强大的细胞毒性，并能介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。单细胞测序技术的进步进一步揭示了NK细胞更精细的亚群划分，例如基于CD57表达的分类，以及在不同组织（如血液、脾脏、淋巴结、胃肠道）中分布的差异。这种异质性与NK细胞的组织定位和功能特异性密切相关，例如，肺组织中的CD56^dimCD16⁺ NK细胞高表达颗粒酶B（GZMB），显示出更强的细胞毒潜力。

肿瘤微环境（TME）中的细胞对话

在肿瘤微环境中，NK细胞的功能受到其与其他细胞相互作用的深刻影响。这些相互作用既可能激活NK细胞，也可能抑制其活性。

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  与癌症相关成纤维细胞（CAFs）的相互作用：CAFs通过产生TGF-β1、前列腺素E2（PGE2）和吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）等因子，抑制NK细胞激活受体（如NKG2D、NKp30）的表达，或促进NKG2D配体MICA/B的脱落，从而削弱NK细胞的肿瘤杀伤能力。
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  与血小板的相互作用：血小板通过物理屏蔽肿瘤细胞、释放TGF-β以及将其MHC I类分子转移至肿瘤细胞等方式，帮助循环肿瘤细胞（CTCs）逃逸NK细胞的免疫监视。
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  与调节性T细胞（Tregs）的相互作用：Tregs通过STAT3通路和TGF-β1分泌等机制，抑制NK细胞的功能。靶向Tregs或其中介的免疫抑制信号（如IL-1R8/IL-37轴）有望恢复NK细胞的抗肿瘤活性。
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  与树突状细胞（DCs）的相互作用：这是一条重要的抗肿瘤轴線。NK细胞通过分泌XCL1/XCL2和CCL5等趋化因子，招募传统的1型树突状细胞（cDC1）至肿瘤部位。cDC1能够交叉呈递肿瘤抗原，从而启动和激活肿瘤特异性的CD8⁺ T细胞反应，形成先天免疫与适应性免疫的协同抗肿瘤效应。
  
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  与中性粒细胞的相互作用：中性粒细胞在肿瘤中的作用具有双重性，其功能受宿主NK细胞状态的调控。它们可以通过释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs）或活性氧（ROS）等机制抑制NK细胞的活性。
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  与巨噬细胞的相互作用：某些亚群的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），如TREM2⁺或MARCO⁺巨噬细胞，能够抑制NK细胞和T细胞的功能。靶向这些巨噬细胞有望重塑免疫抑制性的TME。

靶向T细胞和NK细胞的联合免疫治疗策略

由于T细胞和NK细胞在识别和杀伤肿瘤细胞上具有互补机制（T细胞依赖MHC-I，而NK细胞在MHC-I缺失时更有效），同时靶向这两类细胞的免疫检查点或信号通路已成为研究热点。

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  共享检查点受体：CD161-CLEC2D、NKG2A/CD94-HLA-E、TIGIT/CD96/PVRIG-CD155/CD112以及NKG2D-MICA/B等轴線在T细胞和NK细胞上均有表达，是联合免疫治疗的潜在靶点。例如，靶向MICA/B α3结构域的单克隆抗体能够抑制其蛋白水解脱落，增加肿瘤细胞表面NKG2D配体的密度，从而增强NK细胞和T细胞介导的免疫反应。
  
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  细胞因子与趋化因子：TGF-β是关键的免疫抑制因子，能同时抑制T细胞和NK细胞。靶向其激活途径（如整合素αvβ6/αvβ8）可改善肿瘤免疫微环境。此外，增强I型干扰素（IFN-I）反应或利用CXCR3、CCR7等趋化因子受体可促进NK细胞向肿瘤部位的浸润。

CAR-NK细胞疗法的现状与展望

CAR-NK细胞疗法是当前肿瘤免疫治疗的前沿领域。

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  血液肿瘤治疗：在急性髓系白血病（AML）、多发性骨髓瘤（MM）等血液肿瘤中，CAR-NK疗法（如靶向CD19、CD33、BCMA、GPRC5D等）已显示出良好的安全性和初步疗效，且CRS和神经毒性风险较低。
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  实体瘤挑战：CAR-NK疗法在实体瘤中的应用仍面临诸多挑战，包括NK细胞向肿瘤部位的归巢和浸润不足、在体内的持久性较短、以及免疫抑制性TME的影响。
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  优势与局限：与CAR-T相比，CAR-NK的优势在于其安全性更高（低CRS风险）、可通过多种机制（包括CAR依赖和CAR非依赖，如ADCC）识别肿瘤、以及可供“现货型”应用的潜力。其主要局限在于体内持久性差和病毒转导效率低等技术瓶颈。
  

未来方向

未来的研究将致力于通过基因工程手段优化CAR-NK的设计（如引入细胞因子基因如IL-15、靶向免疫抑制信号）、开发非病毒转导系统、联合其他疗法（如免疫检查点抑制剂、化疗、放疗）以及探索局部给药策略等，以克服现有瓶颈，充分发挥NK细胞在肿瘤免疫治疗中的巨大潜力。对NK细胞亚群、其与TME中其他细胞相互作用的深入理解，将继续推动新一代抗癌策略的发展。