伊维菌素在PEG 200/400水混合体系中溶解行为与热力学机制研究

《BMC Chemistry》：Investigation of the solubility and thermodynamics of Ivermectin in aqueous mixtures of polyethylene glycols 200/400

本研究针对伊维菌素(IVM)水溶性差导致的生物利用度低等问题，系统探究了其在聚乙二醇(PEG)200/EG 400水混合体系中的溶解特性与热力学机制。通过摇瓶法结合紫外光谱技术，首次报道了IVM在293.2-313.2 K温度范围内的溶解度数据，并采用van't Hoff、Jouyban-Acree等模型进行数学分析。结果表明PEG 200体系溶解增强效果更显著，热力学分析揭示溶解过程为吸热驱动，为IVM制剂开发提供了重要理论依据。

　　

在医药研发领域，药物的溶解特性犹如一把开启疗效大门的钥匙。对于伊维菌素(Ivermectin)这类抗寄生虫明星药物而言，这把钥匙却格外沉重——由于其极强的疏水性，在水中的溶解度仅为0.005 mg/mL，被归类为生物药剂学分类系统(BCS)Ⅱ类药物。这种低溶解度导致药物溶解缓慢、吸收不稳定，最终影响其治疗效果。尽管伊维菌素在抗击寄生虫感染方面立下赫赫战功，甚至曾被探索用于SARS-CoV-2感染的治疗，但其固有的溶解难题始终是制约其临床应用的一大瓶颈。

为解决这一难题，科学家们尝试了多种策略，包括微粉化、纳米化、超临界二氧化碳技术等，其中共溶剂法因其简便高效而备受青睐。聚乙二醇(PEG)作为一种安全无毒的药用辅料，在制剂领域应用广泛，但伊维菌素在PEG水混合体系中的溶解行为却鲜有系统研究。正是在这一背景下，Khezri等人开展了一项深入探索，研究成果发表在《BMC Chemistry》上，为伊维菌素的制剂优化提供了宝贵数据。

研究团队采用摇瓶法结合紫外-可见分光光度法测定溶解度，运用X射线粉末衍射(XRD)分析晶体形态，并通过多种数学模型(van't Hoff、Jouyban-Acree、Jouyban-Acree-van't Hoff和混合物响应曲面模型)进行数据拟合，最后计算了表观热力学参数。

研究结果显示，伊维菌素在两种PEG水混合体系中的溶解度均显著高于纯水。温度升高和PEG比例增加均能促进溶解，其中PEG 200体系的表现尤为突出：在w₁=0.5的PEG 200+水混合物中，溶解度比纯水提高了11倍，而在纯PEG 200中提高了6.6倍。XRD分析证实，伊维菌素在溶解过程中未发生多晶型转变或溶剂化物形成，保证了实验数据的可靠性。

数学模型分析表明，所有模型的平均相对偏差(MRD%)均低于8%，其中van't Hoff模型表现最佳(MRD%为0.4-3.6%)。Jouyban-Acree和Jouyban-Acree-van't Hoff模型虽略逊一筹，但能同时关联温度和组成变量，显示出更高的应用价值。

热力学参数计算揭示了有趣的溶解机制：吉布斯自由能(ΔG°)随PEG含量增加而降低，表明溶解过程更加有利。正值溶解焓(ΔH°)证实了过程的吸热特性，而溶解熵(ΔS°)的变化则呈现出复杂规律：在水富集区域，ΔS°为负值，归因于疏水水合作用导致的水分子有序排列；当PEG质量分数超过0.6时，ΔS°转为正值，表明分子无序度增加。焓-熵补偿分析进一步显示，在不同组成区域内，溶解驱动力在焓驱动和熵驱动之间转换，反映了溶剂-溶质相互作用的复杂性。

本研究首次系统报道了伊维菌素在PEG 200/400水混合体系中的溶解度数据和热力学特性，不仅填补了该领域的数据空白，而且为伊维菌素制剂开发提供了理论指导。研究揭示的溶解机制深化了我们对疏水性药物在共溶剂体系中行为的理解，建立的数学模型可用于预测不同条件下的溶解度，具有重要的实际应用价值。这些发现对于优化伊维菌素及其类似物的制剂配方，提高其治疗效果具有积极推动作用。