综述：IVF与妊娠结局：成就、挑战与未解之谜

《Journal of Ovarian Research》：IVF and pregnancy outcomes: the triumphs, challenges, and unanswered questions

本综述系统回顾了辅助生殖技术（ART）尤其是体外受精（IVF）对妊娠结局的影响。文章指出，尽管IVF技术不断进步（如胚胎玻璃化冷冻、PGT-A），成功率和安全性得以提升，但接受治疗的女性群体呈现高龄化、合并症增多（如肥胖、高血压）的趋势。这导致IVF妊娠与自然妊娠（NC）相比，其不良围产期结局（如妊娠期高血压疾病（PET）、妊娠期糖尿病（GDM）、早产（PTB）、胎盘异常、先天性畸形等）风险增加。作者强调，持续监测、全面患者咨询和适当监管对于在不断演变的技术和患者背景下维持高质量的生殖护理至关重要。

　　

IVF与妊娠结局：成就、挑战与未解之谜

辅助生殖技术，特别是体外受精（IVF），已经成为生殖医学不可或缺的一部分，为不孕夫妇提供了为人父母的途径。目前，全球约有2-5%的新生儿通过IVF技术诞生。过去几十年间，该领域取得了显著进展，包括患者 demographics 的变化、胚胎学技术的革新、药物的改进以及治疗方案的优化。然而，随着技术的进步和适用人群的扩大，IVF妊娠相关的围产期结局也引发了广泛关注。

患者特征

研究表明，IVF妊娠与自然妊娠（NC）的女性在人口统计学和健康状况上存在显著差异。一项大型队列研究分析了超过200万例单胎分娩，发现IVF孕妇通常年龄更大（平均年龄32.8岁 vs. 28.15岁）、初产比例更高（90.97% vs. 67.37%）、剖宫产率（76.75% vs. 47.6%）和早产率也更高。此外，IVF患者中肥胖、慢性高血压和糖尿病等基础疾病的患病率也相对较高。这些患者自身的特点，是导致IVF妊娠不良结局风险增加的重要因素之一。随着全球女性生育年龄的推迟和肥胖率的上升（例如，美国2018年成人肥胖率达42.4%），这一趋势预计将持续，对母婴健康的影响需要医疗提供者和政策制定者审慎考量。

妊娠期高血压疾病

多项荟萃分析证实，IVF妊娠发生妊娠期高血压疾病，尤其是子痫前期（PET）的风险显著高于自然妊娠。在单胎IVF妊娠中，PET的比值比（OR）为1.70。风险在冻融胚胎移植（FET）后进一步升高（OR 1.74），特别是当子宫内膜准备采用人工（非排卵）周期而非自然排卵周期时，风险几乎翻倍（相对风险RR 1.97），这凸显了卵巢黄体分泌物质对正常胎盘形成的重要性。卵子捐赠（OD）妊娠被认为是PET风险最高的群体，其发生PET和严重PET的风险分别是自然妊娠的5.09倍和7.42倍，这与受体年龄较大、肥胖和慢性高血压高发、缺乏排卵以及母体对胚胎基因组成的双重不熟悉有关。这些发现促使临床实践发生改变，倾向于在可能的情况下采用排卵周期进行FET内膜准备，并在孕期使用阿司匹林以降低PET风险。

妊娠期糖尿病

IVF妊娠也与妊娠期糖尿病（GDM）风险增加相关。一项芬兰全国性研究（1998-2018）发现，在校正年龄、体重指数（BMI）等因素后，IVF妊娠发生GDM的调整后比值比（aOR）为1.26。一项包含近200万单胎妊娠（其中63,760例为IVF妊娠）的荟萃分析进一步确认了此风险（相对风险RR 1.53）。风险增加在未使用卵胞浆内单精子注射（ICSI）受精的新鲜胚胎移植周期中更为明显。此外，患有多囊卵巢综合征（PCOS）的女性本身存在胰岛素抵抗，其GDM风险本就较高，若合并IVF治疗，风险更为显著。随着IVF患者平均年龄增长及肥胖、糖耐量异常等合并症增多，GDM的防控面临更大挑战。

早产

多胎妊娠曾是IVF最常见的治疗相关并发症，也是导致早产（PTB）和极早产的主要原因。过去几十年，随着胚胎冷冻技术的改进和选择性单胚胎移植（eSET）政策的广泛推行，IVF相关的多胎妊娠率已显著下降。例如，美国ART婴儿中的多胎分娩比例从2000年的53.1%降至2018年的21.4%。这有效减轻了因早产及其相关长期健康问题（如脑瘫、发育迟缓）给医疗系统带来的沉重经济负担（2018年美国估计每个早产儿护理成本平均高达98,270美元）。然而，即使是IVF单胎妊娠，其PTB风险仍高于自然妊娠（相对风险RR 1.65）。这种风险与冷冻胚胎移植（FET）、PCOS、子宫内膜异位症等因素相关，并且在控制子痫前期（PET）因素后，关联性减弱甚至消失。目前，缺乏有效的早产预防手段，加之母亲年龄增长，使得PTB仍然是IVF妊娠需要重点关注的问题。

出生体重

IVF对出生体重的影响随着时间和技术演变而发生变化。早期研究显示IVF与低出生体重（LBW）和极低出生体重（VLBW）风险增加相关。然而，随着FET应用的增加，发现FET后出生的婴儿出现大于胎龄儿（LGA）和巨大儿的风险更高。研究表明，IVF受孕的胚胎在孕早期生长速度可能更快，但随后减缓，新鲜胚胎移植因母体暴露于超生理水平的雌激素环境，可能导致胎盘功能受限，从而影响后期胎儿生长。近年来的研究提示，胚胎实验室技术的进步（如玻璃化冷冻、台式培养箱、单步培养液）可能在微妙地影响出生体重趋势。

胎盘异常和胎盘早剥

ART妊娠被认为可能影响胎盘发育。荟萃分析表明，ART单胎妊娠发生胎盘前置（OR 3.76）、胎盘植入性疾病（OR 2.27）和胎盘早剥（OR 1.87）的风险均高于自然妊娠。一项针对美国2000-2019年7800万分娩数据的大型横断面研究显示，ART妊娠的胎盘早剥发生率为17/1000，显著高于自然妊娠的11/1000，调整后风险增加42%（aOR 1.42）。这表明需要密切监测ART妊娠的胎盘状况。

先天性畸形

研究一致表明，ART（尤其是IVF和ICSI）后出生的婴儿，其先天性畸形（CMs）风险高于自然妊娠，涉及心血管、神经、肌肉骨骼等多个系统。ICSI技术可能与某些特定畸形（如泌尿生殖系统、肌肉骨骼系统）风险稍高相关，其原因可能涉及表观遗传改变、精子选择技术或潜在的不孕因素本身。尽管绝对风险仍较低，且多数为轻微畸形，但仍需加强产前筛查和咨询。未来，随着植入前遗传学检测（PGT）技术的更广泛应用，以及基因编辑技术的发展，有望降低部分新生儿异常的风险。

印记疾病

印记疾病是由于特定基因的亲本来源性表达异常导致的先天性病症，如Beckwith-Wiedemann综合征（BWS）、Angelman综合征（AS）、Prader-Willi综合征（PWS）和Silver-Russell综合征（SRS）。ART（IVF/ICSI）被认为与这些印记疾病的风险增加有关。荟萃分析显示，ART子代发生印记疾病的合并比值比为3.67。日本的一项全国性流行病学研究也发现，ARTconceived的BWS和SRS病例数远高于预期。尽管ART使用量呈指数增长，但并未出现印记疾病的“流行”，其确切因果关系和ART流程中具体环节的影响仍需进一步研究。

其他不良产科结局

除了上述结局，IVF妊娠还与其他一些产科并发症风险增加相关，包括产前出血、胎膜早破（PPROM）、绒毛膜羊膜炎、剖宫产率增高，以及产后出血、子宫切除、弥散性血管内凝血（DIC）等产后并发症。即使在控制多胎妊娠因素后，许多风险在单胎IVF妊娠中依然存在。

讨论与结论

IVF技术的进步使得高龄女性、甚至绝经后女性通过卵子捐赠等技术获得妊娠成为可能。然而，推动妊娠成功的技术进步速度，超过了我们在产前筛查、预防和处理如PET、PTB等产科并发症方面的进展。IVF患者群体本身的高龄、多合并症特征，是导致其不良妊娠结局的主要因素。即使考虑这些因素，ART过程本身（如超生理激素环境、胚胎体外操作、子宫内膜准备方式）似乎仍带来额外的残余风险。

因此，面对持续演变的ART技术和日益复杂的患者群体，持续的监测、全面的患者咨询以及适当的监管和政策引导（如确立合理的ART治疗年龄或健康标准）至关重要。未来的研究应致力于厘清ART各环节与不良结局之间的因果关系，优化治疗方案，在维持高成功率的同时，最大程度地降低对母婴的潜在风险。