双酚A通过CTRC/PRDX1/SKP1通路促进卵巢癌发生的网络毒理学与孟德尔随机化研究

《Journal of Ovarian Research》：Investigating the potential causal link between BPA and ovarian carcinogenesis: a network toxicology and mendelian randomization study on the CTRC/PRDX1/SKP1 pathway

本研究针对环境化学物双酚A(BPA)与卵巢癌关联机制不清的问题，创新性地整合网络毒理学、孟德尔随机化(MR)和分子对接技术，首次构建"毒理预测-因果推断-结构验证"三维研究框架。研究发现BPA可能通过调控CTRC/PRDX1/SKP1核心轴影响PI3K/Akt信号通路，并提出"阿米巴样感染炎症轴"新假说，为卵巢癌环境病因学提供了新的分子证据和风险评估视角。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中死亡率最高的疾病，全球每年导致约20.7万女性死亡，其中超过70%的患者确诊时已处于晚期，五年生存率不足40%。面对这一严峻的公共卫生挑战，卵巢癌的病因学研究却陷入了"碎片化困境"：一方面，携带BRCA1/2基因突变的女性虽然患病风险显著增加，但现有遗传学研究未能有效整合环境暴露因素对遗传风险的修饰作用；另一方面，尽管流行病学研究显示BPA暴露与卵巢癌风险存在统计学关联，但由于观察性研究固有的混杂偏倚，暴露与疾病之间的因果链条始终未能完全确立。

更为复杂的是，虽然细胞实验揭示了BPA通过模拟雌激素、激活STAT3、PI3K/AKT等信号通路促进卵巢癌细胞的潜在机制，但这些发现主要源于体外实验或动物模型，向人群水平风险的外推和因果关系的确立需要更 robust 的证据。同时，感染性疾病研究虽然提示衣原体等病原体与卵巢癌的关联，但这些发现既缺乏共识，也未曾与化学毒物暴露引发的主机反应相连接。这种研究视角的割裂导致了"环境暴露-基因组扰动-病原体响应"级联的关键断裂，阻碍了对卵巢癌复杂病因的全面理解。

在这一背景下，石遵林等人发表在《Journal of Ovarian Research》的研究引入了一种创新性的研究范式。该研究首次将"毒理预测-因果推断-结构验证"三维研究框架从毒理学领域"移植"到卵巢癌研究，实现了方法论的三重跨越。研究人员首先采用网络毒理学方法，从海量数据中筛选BPA在卵巢中可能特异性靶向的分子开关；接着利用孟德尔随机化设计，通过遗传变异工具变量排除混杂因素，建立BPA与卵巢癌因果关系的遗传证据链；最后通过分子对接技术锁定BPA激活致癌通路的空间构象，在分子水平为机制研究提供锚点。

研究团队运用多阶段整合筛选策略，通过ChEMBL、STITCH、SwissTargetPrediction等数据库构建BPA潜在靶点库，同时整合GeneCards、OMIM、CTD等数据库的卵巢癌疾病基因谱，筛选出277个共同靶点。进一步结合GTEx v8全血转录组数据和eQTLGen联盟的遗传信息，最终确定57个具有遗传变异的靶点用于孟德尔随机化分析。卵巢癌GWAS数据来源于NHGRI-EBI、FinnGen和UK Biobank三大数据库，覆盖超过70万个体，通过METAL软件进行固定效应逆方差加权meta分析整合结果。

Mendelian randomization reveals the impact of BPA targets on ovarian cancer

孟德尔随机化分析结果显示，CTRC(OR=0.929-0.947)、CTRL(OR=0.905-0.910)、LAMB2(OR=0.995)、ACOT1(OR=0.293-0.634)和PRDX1(OR=0.795)对卵巢癌发生起保护作用，而SKP1(OR=1.037-1.046)、LAMC1(OR=1.024-1.025)和LAMC3(OR=1.044)表达增加与卵巢癌风险升高密切相关。值得注意的是，CTRC和SKP1在基于同一组BPA靶向蛋白遗传变异数据和四个meta-GWAS卵巢癌数据的MR分析中均显示显著结果，进一步验证了它们在卵巢癌发生中的关键作用。

Pathway and functional enrichment analysis of causal target genes

KEGG富集分析显示，这些因果靶基因主要富集于阿米巴病、小细胞肺癌、弓形虫病、人乳头瘤病毒感染、PI3K-Akt信号通路、细胞黏附和钴胺素转运代谢等通路，其中阿米巴病通路最为突出。GO分析表明，生物过程主要集中于基底膜依赖性细胞增殖、基底膜组织调控、整合素信号通路正调控等；细胞组分富集于基底膜、含胶原细胞外基质、层粘连蛋白复合物等；分子功能则主要涉及细胞外基质结构成分、丝氨酸型内肽酶活性等。

Molecular Docking validation of key targets

分子对接验证发现，BPA与五个关键靶蛋白均能稳定结合，结合能均低于-5.0 kcal/mol。其中BPA与CTRC的结合能最低(-7.8 kcal/mol)，表明可能存在最强亲和力。BPA能够嵌入CTRC的活性口袋，与周围氨基酸残基形成多个氢键和疏水相互作用。BPA与SKP1和PRDX1的结合能分别为-6.5 kcal/mol和-6.2 kcal/mol，进一步支持了这些相互作用的稳定性。

Integrated validation using Single-Cell and genomic data

单细胞RNA测序分析显示，CTRC在胰腺组织中特异性表达于腺泡细胞(Cluster IDs 4和13；活性分数=190.114和241.617，p<0.001)，同时在多种内分泌细胞类型中也有显著表达。这种在明确功能细胞亚群中的显著富集强烈提示CTRC的功能 exquisite 依赖于细胞背景和周围微环境。cBioPortal平台基因组分析显示，CTRC在3276个样本/2654例患者的大规模队列中突变频率为1%-4%，尽管突变率不高，但这些数据 robust 地证实CTRC在卵巢癌中并非沉默基因，而是在患者亚群中发生真正的基因组改变。

研究结论与讨论部分指出，该研究首次在卵巢癌领域实现了网络毒理学与MR分析的整合，建立了从环境暴露到分子机制再到因果推断的完整研究策略。CTRC、PRDX1和SKP1被确定为BPA相关卵巢癌发生的核心基因，这些基因显著富集于PI3K-Akt信号通路、氧化应激和阿米巴病相关通路，支持了BPA暴露下感染相关机制参与卵巢癌发生的假说。

研究人员提出了"炎症微环境重塑双轴"假说：一方面，BPA通过激活PI3K-Akt通路促进肿瘤增殖；另一方面，它通过PRDX1等基因诱导氧化应激损伤，并与阿米巴感染共享的炎症信号通路(如TLR4-NF-κB、IL-6/STAT3)协同重塑局部卵巢微环境。这种环境暴露诱导的"阿米巴样感染"炎症状态不仅为PI3K/Akt通路的持续异常激活提供了有利条件，还直接促进了癌变的发生发展，并可能干扰卵巢癌的治疗敏感性。

该研究的创新性在于首次将感染状态、慢性炎症和环境化学暴露纳入卵巢癌风险评估框架，为个性化预防和治疗策略提供了更全面的理论基础，推动卵巢癌病因学研究进入多因素协同分析的新时代。然而，作为一项计算生物学研究，其核心局限在于预测性质，阿米巴病通路与卵巢癌的关联仍是不明确的科学假设，需要后续实验验证。未来研究将聚焦于BPA剂量效应关系、基因调控网络和临床转化应用，为卵巢癌的早期预警和靶向干预提供理论支撑。