综述：偏头痛与全因死亡率和特定原因死亡率关系的系统评价和荟萃分析

《The Journal of Headache and Pain》：Migraine and risk of all-cause mortality and specific cause mortality: a systematic review and meta-analysis

本综述系统评价了偏头痛（Migraine）与全因死亡率、心血管疾病（CVD）死亡率及自杀死亡率的关系。通过对18项队列研究（涉及7,928,722名参与者）的荟萃分析发现，任何类型偏头痛（AM）与全因死亡率（HR=0.93）或特定原因死亡率无显著关联，但研究间存在显著异质性（I2=94.7%）。亚组分析提示，女性偏头痛患者（尤其是先兆偏头痛（MA））可能面临更高的CVD死亡风险（HR=1.21）。该研究为临床评估偏头痛患者的长期健康风险提供了重要证据。

　　

引言

偏头痛是一种常见的神经系统疾病，其特征是反复发作的中重度单侧或双侧搏动性头痛，常伴有恶心、呕吐、畏光和畏声等症状。根据发作前是否有视觉障碍或其他短暂性中枢神经系统症状，偏头痛可分为先兆偏头痛（MA）和无先兆偏头痛（MO）。作为全球主要的健康问题之一，偏头痛是全球范围内致残的第二大原因，患病率达14.1%，且在女性中的患病率几乎是男性的三倍。除了与反复发作相关的剧烈疼痛外，偏头痛显著降低生活质量，导致严重残疾，损害工作和社会功能，从而造成巨大的经济负担。

方法

本研究根据更新的系统评价和荟萃分析（PRISMA）指南进行。研究方案已在PROSPERO（CRD420251088240）中预注册，并随着研究进展而更新。

研究人员对PubMed、Embase和Cochrane图书馆三个数据库进行了全面文献检索，时间从建库至2025年7月1日。检索策略结合了医学主题词（MeSH）和关键词。检索词包括“偏头痛障碍”、“死亡率”、“全因死亡率”、“风险”和“队列研究”。

两位作者独立根据预定义的纳入和排除标准筛选研究。纳入标准包括：暴露因素为基于明确定义的偏头痛诊断；对照组为无偏头痛或头痛病史；结局指标为全因死亡率或特定原因死亡率，并有足够数据计算调整后的风险比（HR）和95%置信区间（CI）；研究设计为队列研究。排除会议摘要、研究方案、重复发表以及没有健康对照组的研究。如果同一队列衍生出多项研究，则纳入随访时间最长的那项。

由两位独立作者提取相关数据，分歧由第三位作者解决。提取的信息包括第一作者姓名、发表年份、研究地点、性别、年龄、样本量、死亡人数、平均随访时间、偏头痛亚型、特定死亡率结局以及调整的混杂因素。

使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估纳入研究的质量，NOS评分范围0-9分，>7分为高质量，4-6分为中等质量，<3分为低质量。

使用来自每项研究的调整后HR和95% CI计算偏头痛障碍与全因死亡和特定原因死亡风险的效应大小。使用Cochran Q检验和I2统计量评估研究间的异质性。当I2值超过50%时，应用随机效应模型合并结果；否则，使用固定效应模型。通过依次排除单项研究进行敏感性分析，以评估总体结果的稳健性。使用漏斗图视觉检查发表偏倚，并进行Egger回归检验以统计评估偏倚。根据性别、偏头痛类型、地区、数据来源类型、偏头痛诊断方法、药物调整和平均随访时间进行亚组分析，以探测潜在的异质性来源。使用元回归分析探讨上述变量是否影响结果。

结果

研究选择与特征

初步检索三个主要电子数据库共获得1,088项研究。去除重复项后，剩余893项。根据标题和摘要，排除了859项研究。经过全文审查，又排除了16项研究：8项缺乏全文，3项未涉及偏头痛作为暴露因素，3项未报告死亡率作为结局，2项来自同一队列。最终有18项研究纳入最终分析。

这18项研究符合最终的纳入和排除标准。各研究的随访时间从1.5年到25.9年不等。这些研究共包括7,928,722名参与者，记录了49,105例全因死亡。所代表的人群来自10个美国队列、6个欧洲队列和2个亚洲队列。其中，12项为前瞻性队列研究，6项为回顾性队列研究。在这些研究中，9项研究的数据来自电子数据库，9项源于临床调查。关于偏头痛诊断，10项研究依赖于医生诊断，8项基于自我报告的偏头痛诊断。所有研究都使用多变量调整来解释潜在的混杂因素。关于死亡率类型，10项研究评估了全因死亡率；10项评估了心血管疾病（CVD）死亡率；4项评估了自杀相关死亡率。十二项研究包括男女参与者；五项仅包括女性；一项仅包括男性。此外，四项研究提供了关于MA的数据。基于NOS的单项研究质量评分在6到8分之间。

偏头痛与全因死亡风险

七项研究探讨了任何类型偏头痛（AM）与全因死亡风险的关系。使用随机效应模型的汇总分析显示，AM与全因死亡率之间无显著关联，但存在显著的异质性（HR=0.93；95% CI：0.83-1.99，I2=94.7%，P<0.001）。敏感性分析证实，没有单项研究显著改变汇总风险比，从而支持了结果的稳健性。基于性别的亚组分析得出类似结果（女性：HR=0.90，95% CI：0.75-1.07，I2=90.4%，P<0.001；男性：HR=0.97，95% CI：0.77-1.23，I2=88.4%，P<0.001）。然而，两项研究的汇总数据表明，MA显著增加了全因死亡风险，且异质性降低（HR=1.21；95% CI：1.12-1.30，I2=0.0%，P=0.840）。根据不同诊断方法的分层分析表明，在基于医生诊断的偏头痛研究中，AM与全因死亡风险显著降低相关，且异质性显著降低（HR=0.80；95% CI：0.76-0.86；I2=21.4%，P=0.282），而在自我报告的病例中未发现此种关联。按平均随访时间进行的亚组分析表明，仅在平均随访时间≤12年的研究中，HR显著降低（HR=0.80；95% CI：0.76-0.86；I2=21.4%，P=0.282）；相比之下，平均随访时间>12年的研究的汇总结果显示出AM相关的死亡风险有增加的趋势。元回归分析确定偏头痛的诊断方法（P=0.016）和平均随访时间（P=0.016）是潜在的异质性来源。

偏头痛与心血管疾病死亡率

六项研究报告了CVD死亡率与偏头痛的关联。汇总分析显示，AM与CVD死亡率轻微降低相关（HR=0.97；95% CI：0.798-1.182，I2=80.6%，P<0.001）；然而，这种差异无统计学意义。

敏感性分析证实了这些结果的稳健性，Egger检验未发现纳入研究存在发表偏倚的证据。然而，针对特定性别的亚组分析揭示了AM与CVD死亡风险升高之间存在正相关关系，且无统计学异质性（女性：HR=1.21；95% CI：1.08-1.34，I2=0.0%，P=0.703；男性：HR=1.26；95% CI：1.10-1.45，I2=9.9%，P=0.330）。三项研究探讨了MO与CVD死亡率的关系，未发现显著关联（HR=0.90；95% CI：0.71-1.15，I2=69.0%，P=0.040）。按性别分层分析得出类似结果。三项研究考察了MA与CVD死亡率的关系。汇总分析表明，MA显著增加了CVD死亡风险，且无统计学异质性证据（HR=1.25；95% CI：1.12-1.40，I2=0.0%，P=0.519），尤其是在女性中（HR=1.28；95% CI：1.03-1.60，I2=23.8%，P=0.269）。基于地区、数据来源、偏头痛诊断方法、药物调整和平均随访时间的亚组分析未揭示AM与CVD死亡率之间的显著关联。元回归分析未确定任何异质性来源。

偏头痛与自杀死亡率

鉴于异质性较低（I2=15.5%，P=0.314），使用固定效应模型汇总了四项关于自杀死亡率的研究数据。

分析显示，AM患者自杀死亡风险有轻微但不显著的增加（HR=1.11；95% CI：0.98-1.26）。敏感性分析进一步支持了结果的稳健性。Egger检验表明纳入研究无发表偏倚证据。按性别分层的亚组分析表明，AM仅在女性中轻微增加自杀死亡风险（HR=1.18；95% CI：1.00-1.38，I2=0.0%，P=0.573）。

发表偏倚

对漏斗图的视觉检查未发现关于偏头痛与全因死亡风险关联存在显著发表偏倚的证据。

Egger回归检验（P=0.683）证实了我们的荟萃分析中不存在发表偏倚。

讨论

主要发现

本荟萃分析未揭示AM与全因死亡率、心血管死亡率或自杀死亡率之间存在显著关联，尽管研究间存在显著异质性。根据针对特定性别的分析，AM与女性CVD死亡风险增加1.21倍相关，且无统计学异质性。有迹象表明MA使CVD死亡风险增加1.25倍，尤其是在女性中；然而，这些结果是从少量研究中汇总得出的。因此，关于AM（包括MA和MO）与全因死亡率以及特定原因死亡率之间的真实关联仍存在不确定性。

与既往研究的比较

我们的发现与既往研究一致，这些研究也报告在普通AM人群中，AM与全因死亡率或心血管死亡率无显著关联，但指出研究间存在显著异质性。然而，本研究通过纳入更多近期研究并根据性别、偏头痛类型、地区、数据来源类型、偏头痛诊断方法、药物调整和平均随访时间进行详细亚组分析以检测异质性，对此进行了更新。研究发现诊断方法和平均随访时间可能是全因死亡率研究中异质性的来源，这为既往研究提供了新的见解。值得注意的是，我们观察到男性AM患者与较高的心血管死亡风险相关，且异质性较低。这一发现扩展了先前仅女性人群中观察到此种显著关联的报告。此外，这是首个检验AM与自杀死亡率关系的大规模队列研究。尽管关于自杀死亡率的研究数量有限，但我们的结果表明AM，尤其是在女性中，与较高的自杀死亡风险相关。

研究结果的解释

偏头痛与全因死亡率之间的关系尚不清楚。本荟萃分析发现AM与全因死亡率无显著关联，但存在显著的统计学异质性。这可能归因于偏头痛主要与CVD、精神疾病和神经系统疾病相关。因此，偏头痛可能特异性增加CVD或自杀相关死亡风险；然而，其对其他死因的影响需要进一步研究。为解决这种高异质性，我们进行了元回归分析，探讨性别、偏头痛类型、地区、数据来源类型、偏头痛诊断方法、药物调整和平均随访时间。诊断方法和平均随访时间已被确定为潜在的异质性来源。进一步的亚组分析显示，MA与较高的全因死亡风险相关；然而，由于仅纳入两项研究，这一发现不可靠。相反，在使用医生诊断的研究和随访时间短于12年的研究中，观察到显著较低的全因死亡风险和较低的异质性。对这些发现有几个可能的解释。首先，自我报告的偏头痛诊断依赖于患者的主观回忆，这增加了错误分类的可能性并损害了暴露的准确性。相比之下，基于标准化标准的医生诊断通常更准确和一致，导致采用此方法的研究异质性降低。其次，接受正式医生诊断的患者通常能获得更全面的临床管理，包括系统评估、适当的药物治疗方案和定期随访护理。这种结构化的医疗干预可能有效减轻偏头痛本身及其相关合并症的负担，从而有助于观察到的死亡风险降低。短期研究中AM人群死亡率低于普通人群的观察主要源于两种偏倚。第一，死亡事件积累不足：死亡率是低发生率结局。在短期随访（<12年）期间，死亡事件数量少使得结果易受随机变异影响，从而夸大了虚假的组间差异。相反，更长的随访时间会导致更多积累的死亡事件，稀释随机误差，产生更可靠的结果。对于死亡率和疾病进展等结局，短期结局的驱动因素更为集中，而长期结局则受到多种病因叠加的影响，这扩大了研究结果的差异。

在本荟萃分析中，我们未发现AM与CVD死亡风险增加相关的证据。然而，由于汇总估计值中观察到的高异质性，应谨慎解释这一结果。尽管元回归分析未能确定统计学上显著的异质性来源，但临床相关异质性的来源仍然存在。有趣的是，针对特定性别的分析发现，患有AM的女性，尤其是那些患有MA的女性，表现出显著更高的CVD死亡风险，且统计学异质性低。偏头痛与CVD关联的机制复杂且涉及多因素。潜在的促成因素包括遗传易感性、内皮功能障碍、解剖异常和性激素失调，尤其是在女性中。此外，我们的荟萃分析显示，患有AM的女性，尤其是那些患有MA的女性，表现出显著升高的CVD死亡风险。女性患者更可能使用口服避孕药并经历雌激素波动，这两者都可能加剧内皮细胞的氧化应激，导致内皮激活和心血管风险增加。此外，患有AM的男性CVD死亡风险更高。这可能与男性中较高的CVD风险因素患病率有关，例如高血压和血脂异常。亚组分析显示，MA与较高的CVD死亡风险相关，与AM相比异质性降低。这种关联可能由MA患者的特定因素驱动，例如皮质扩散性抑制，这可触发局部炎症和氧化应激，损害血管内皮功能，并导致心血管事件增加。此外，高达60%的MA患者存在卵圆孔未闭，这可能通过允许血栓进入冠状动脉而增加心肌梗死和CVD死亡的风险。尽管MA与女性人群CVD死亡风险的关系可以从机制和临床角度解释，但我们分析中纳入的研究数量有限，通常为三到四项，这些结果的可靠性仍需验证。

我们的研究表明偏头痛患者自杀死亡风险可能更高，尽管这种关联无统计学意义。慢性疼痛，尤其是偏头痛患者的慢性疼痛，可能导致抑郁症状和绝望感，并因职业和社会功能受损而加剧。这些因素可能引发自杀意念和行为，可能受到血清素（5-HT）水平失调的影响。本荟萃分析中纳入的四项队列研究表明，抑郁症减弱了偏头痛患者相对于非抑郁症个体的自杀相对风险，表明共病抑郁症是偏头痛患者自杀风险的重要驱动因素。然而，与偏头痛相关的、独立于抑郁症的剩余风险值得进一步研究。此外，我们观察到女性偏头痛患者的自杀风险显著更高；然而，可用研究数量有限，在解释此结果时需要谨慎。

局限性

本荟萃分析有几个局限性需要仔细考虑。首先，使用全因死亡率和CVD死亡率作为结局可能过于宽泛，导致汇总分析中存在显著的异质性。仅有两项研究明确定义了全因死亡率，且定义存在显著变异性，仅四项研究明确了CVD死亡率，也存在类似的不一致性。这种变异性很可能驱动了观察到的异质性。此外，偏头痛诊断报告的不完整阻碍了我们全面探索异质性来源的能力。尽管元回归分析确定诊断方法和平均随访时间为潜在的贡献因素，但研究数量有限，由于统计功效降低，需要谨慎解释。其次，影响生存的关键因素，如年龄，未纳入亚组或元回归分析。这是由于各研究间的年龄范围重叠，加上这些数据报告不完整，可能影响了结果。第三，国家和地区的代表性有限，尤其是在亚洲，限制了我们研究结果的普适性。第四，尽管我们基于诊断方法和数据来源进行了元和亚组分析，但诊断标准数据的缺失阻碍了进一步探索，限制了分析的深度。第五，纳入的研究未对偏头痛严重程度或发作频率进行分层，因此无法基于这些临床相关变量进行分析。第六，尽管未检测到发表偏倚，但研究数量少，尤其是关于自杀相关死亡率的研究，降低了Egger检验的统计功效，限制了该评估的可靠性。最后，尽管缺乏偏头痛药物与死亡率关联的确凿证据，但包括本荟萃分析中的研究在内的研究表明，偏头痛患者常用的治疗方法，如曲坦类、降钙素基因相关肽抑制剂（CGRP）、麦角胺、抗癫痫药物（AEDs）和口服避孕药，可能会增加心血管事件的风险。相反，其他常用药物如阿司匹林和β-受体阻滞剂可能赋予血管保护作用，潜在地影响死亡率结局。此外，偏头痛常与精神疾病如抑郁症和焦虑症共病，这可能导致抗抑郁药使用增加和自杀风险升高。这些因素可能损害了研究结果的稳健性。在我们纳入的研究中，7项控制了与偏头痛预防和治疗相关的药物因素，而11项未调整此类因素——这可能对结果产生潜在影响。

意义

我们的荟萃分析显示AM与全因死亡、CVD死亡和自杀死亡风险增加无关，但存在高异质性。然而，AM似乎增加了自杀死亡风险，亚组分析表明特定的偏头痛人群，尤其是女性，也可能面临更高的CVD死亡风险。考虑到系统性冠状动脉风险评价（SCORE）尚未将偏头痛列为风险因素，加上精神疾病相关的自杀风险升高，头痛、卒中、心脏病学和精神病学中心之间迫切需要跨学科合作，进行长期随访队列研究，这对于研究偏头痛预防是否能降低特定死亡风险或终点事件至关重要。美国偏头痛研究登记处（ARMR）通过整合多机构数据迈出了重要一步。未来的努力应旨在整合国际偏头痛队列数据，以增强研究结果的普适性，并进一步根据年龄、性别、种族、偏头痛亚型和严重程度进行分层分析，以准确识别高风险人群。此外，探索偏头痛可能影响死亡率的潜在机制，如血管内皮功能障碍、免疫失调和神经递质失衡，同时开展临床研究以制定针对性的预防策略，具有深远的公共卫生意义。

结论

本研究发现AM与全因死亡率、CVD死亡率或自杀相关死亡率之间无显著关联。然而，研究间的实质性异质性给研究结果带来了不确定性。针对特定性别的分析表明，AM可能增加女性，尤其是MA女性的CVD死亡率，但研究数量有限，需要谨慎解释此结果。鉴于偏头痛的高患病率，需要进一步研究以阐明其与全因死亡和特定原因死亡率的关系，并探索潜在机制。