三叉神经节中CGRP、SULT1A1、HMGB1和HIF-1α表达改变在雌性大鼠药物过度使用性头痛中的作用机制研究

《The Journal of Headache and Pain》：Altered expressions of CGRP, SULT1A1, HMGB1, and HIF-1α in the trigeminal ganglion in medication overuse headache in female rats

本研究针对药物过度使用性头痛(MOH)发病机制不清的问题，通过建立雌性大鼠吡罗昔康诱导的MOH模型，首次系统揭示了三叉神经节(TG)中CGRP、HMGB1和HIF-1α表达上调与SULT1A1下调的分子特征。研究发现HMGB1胞质转位和HIF-1α核转位的激活模式，以及SULT1A1在TG神经元的特异性定位，为理解MOH中神经炎症、线粒体应激和解毒功能受损提供了新视角，对开发靶向治疗策略具有重要意义。

　　

当你因为反复头痛而频繁服用止痛药时，可能正陷入一个恶性循环——药物过度使用性头痛(MOH)这种继发性头痛障碍影响着全球1-2%的人口，且女性患病率是男性的3-4倍。尽管非甾体抗炎药(NSAIDs)是世界上最常用的非处方止痛药，但长期过度使用反而会导致头痛慢性化，其具体机制至今尚未完全阐明。

在《The Journal of Headache and Pain》最新发表的研究中，Gazi大学的Elif Gulcicek Abbasoglu Topa及其团队将目光投向了头痛通路中的关键枢纽——三叉神经节(TG)。这个位于外周与中枢连接处的结构，含有感知头部疼痛的神经元和其支持细胞卫星胶质细胞(SGCs)，可能是理解MOH发生机制的重要突破口。

研究团队推测，长期NSAID暴露可能在三叉神经节内引发一系列分子变化，包括神经炎症激活、线粒体功能紊乱和解毒能力下降，这些变化共同维持了三叉神经系统的持续敏感状态。为了验证这一假设，他们在雌性Sprague Dawley大鼠中建立了口服吡罗昔康(10 mg/kg/天，持续5周)诱导的MOH模型，并重点考察了四个关键分子：疼痛相关神经肽CGRP、炎症相关蛋白HMGB1、缺氧诱导因子HIF-1α和解毒酶SULT1A1。

关键技术方法概述

研究采用32只雌性Sprague Dawley大鼠，随机分为对照组和MOH模型组。通过口服吡罗昔康连续5周建立MOH模型，行为学测试在动情周期特定阶段(动情后期和间情期)进行，包括眶周机械痛阈测定和头痛相关自发行为(头面部理毛、僵直、摇头)记录。采用免疫组化双标技术定位蛋白在神经元(βIII-tubulin标记)和卫星胶质细胞(GS标记)的表达及亚细胞分布，Western blot检测蛋白表达水平，并通过荧光强度分析量化HMGB1胞质转位和HIF-1α核转位。

研究结果

MOH模型成功复制头痛行为表型

研究发现，长期吡罗昔康给药显著降低了眶周机械痛阈，同时增加了头痛相关行为。与对照组相比，MOH组大鼠的僵直时间、头面部理毛时间和摇头次数均显著增加，表明模型成功模拟了MOH的疼痛行为特征。

CGRP在TG神经元中表达上调

免疫组化显示CGRP主要表达于TG中小型神经元的胞质中，MOH组CGRP阳性神经元百分比显著增加。Western blot验证了TG组织中CGRP蛋白水平上调，表明这一关键疼痛神经肽在MOH病理机制中重要作用。

SULT1A1在TG神经元中特异性下调

研究首次发现SULT1A1特异性表达于TG神经元胞质，而不存在于SGCs中。MOH组SULT1A1蛋白表达显著降低，提示TG局部解毒能力和儿茶酚胺代谢功能受损。

HMGB1表达增加且发生胞质转位

HMGB1在对照组主要定位于神经元和SGCs的细胞核，而MOH组中显示明显的胞质转位，且总蛋白表达增加。这种转位模式表明HMGB1作为损伤相关分子模式(DAMP)蛋白被激活，可能参与启动神经炎症反应。

HIF-1α核转位表明线粒体应激激活

HIF-1α在MOH组TG神经元和SGCs中表达增加，并出现明显的核转位，表明细胞处于能量应激状态。特别值得注意的是，在CGRP阳性神经元中也观察到HIF-1α的核聚集，提示疼痛信号与能量应激通路存在交叉对话。

研究结论与意义

这项研究首次在NSAID诱导的MOH模型中系统描绘了三叉神经节的分子改变图谱，揭示了神经炎症、线粒体应激和解毒功能受损共同促进头痛慢性化的新机制。

研究发现，慢性吡罗昔康暴露导致TG中CGRP、HMGB1和HIF-1α表达上调，而SULT1A1表达下调。特别重要的是，HMGB1的胞质转位和HIF-1α的核转位表明这些分子处于激活状态，直接参与细胞内信号传导。SULT1A1在TG神经元中的特异性表达及其在MOH中的下调，首次揭示了外周解毒系统在头痛慢性化中的可能作用。

这些发现的意义在于，他们将MOH的研究视角从传统的中枢机制扩展到了外周三叉神经节，表明TG不仅仅是疼痛信号的传导站，更是主动参与头痛慢性化过程的活跃器官。TG内同时发生的神经炎症激活、能量代谢应激和解毒功能下降，可能共同构成了一个维持头痛慢性化的微环境。

研究的临床启示在于，针对HMGB1、HIF-1α等靶点的干预措施，或通过增强SULT1A1活性恢复局部解毒功能，可能为MOH的治疗提供新思路。同时，研究采用的雌性动物模型和口服给药方式增强了结果的临床转化价值，为理解女性MOH高发机制提供了实验依据。

当然，研究也存在一定局限，如未全面评估炎症因子谱、仅使用雌性动物、未检测血清指标等。未来研究需要进一步阐明TG局部炎症与系统性炎症的相互作用，以及这些分子改变在头痛慢性化中的因果关系。

总之，这项研究为理解MOH的周围机制提供了重要证据，揭示了三叉神经节作为神经炎症、能量代谢和解毒功能交叉对话的关键场所，为开发新的治疗策略奠定了分子基础。