术前血清VEGF预测结直肠癌异时性肝转移的临床价值及列线图模型构建

《World Journal of Surgical Oncology》：Clinical significance of preoperative serum VEGF in predicting metachronous liver metastasis of colorectal cancer: development of a novel nomogram

本研究针对结直肠癌(CRC)术后异时性肝转移(MLM)预测难题，通过回顾性分析229例患者数据，创新性地将术前血清血管内皮生长因子(VEGF>436.81 pg/mL)和错配修复功能(pMMR)纳入预测模型，构建出包含5个独立风险因素（VEGF、CEA、T分期、N分期、MMR状态）的列线图。该模型在训练队列和验证队列中分别达到0.849和0.817的AUC值，校准曲线拟合良好，决策曲线显示具有显著临床实用价值，为CRC患者术后个体化监测和干预提供了重要工具。

　　

在全球范围内，结直肠癌(Colorectal Cancer, CRC)的发病率和死亡率分别位居恶性肿瘤的第三和第二位，而在中国，其年新增病例约65万，死亡病例约27万，形势尤为严峻。更值得关注的是，由于结肠静脉血直接回流入门静脉系统，约50%的CRC患者会发生肝转移(Colorectal Cancer Liver Metastasis, CRCLM)，这成为影响患者预后的关键因素。CRCLM可分为同时性肝转移(Synchronous Liver Metastasis, SLM)和异时性肝转移(Metachronous Liver Metastasis, MLM)。SLM在诊断时即可被发现，部分患者可通过根治性切除获得超过50%的5年生存率；然而，MLM发生在原发灶根治性切除之后，在中国患者中发生率为15-25%，其中80-90%的病例无法再行根治性肝切除，导致其5年生存率骤降至5%以下。因此，如何在早期精准识别出MLM高风险患者，从而进行更密切的监测和及时有效的干预，成为改善CRC患者总体预后的重大临床挑战。

肿瘤的生长、侵袭和转移离不开一个关键过程——血管生成。其中，血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)作为一种高生物活性的促血管生成蛋白，扮演着核心角色。它不仅能直接刺激内皮细胞增殖、迁移，形成新的肿瘤血管网络为癌细胞“供血供氧”，还能显著增加血管壁的通透性，为肿瘤细胞穿透血管壁、侵入周围组织并最终实现转移创造条件。研究表明，VEGF在包括CRC在内的多种恶性肿瘤中过度表达，且高血清VEGF水平与CRC的复发、转移、晚期分期和不良预后密切相关。然而，专门探讨术前血清VEGF水平，特别是用于预测MLM的研究却鲜有报道。此外，传统的预测指标如癌胚抗原(Carcinoembryonic Antigen, CEA)、TNM分期等虽有一定价值，但单一指标的预测效能有限。能否构建一个整合多维度信息、特别是纳入像VEGF这样有潜力的生物学标志物的精准预测工具，是临床实践的迫切需求。在此背景下，发表于《World Journal of Surgical Oncology》的研究论文《Clinical significance of preoperative serum VEGF in predicting metachronous liver metastasis of colorectal cancer: development of a novel nomogram》应运而生。该研究旨在深入探讨术前血清VEGF对CRC患者MLM的预测价值，并开发一个包含VEGF的新型列线图(Nomogram)预测模型。

为开展研究，研究人员回顾性分析了2019年6月至2022年6月期间在河南大学第一附属医院接受CRC根治术的229例患者的临床数据。患者被分为训练队列(n=153)和验证队列(n=76)。收集的数据包括人口统计学特征、肿瘤病理特征（如TNM分期、错配修复Mismatch Repair, MMR状态）以及术前血清标志物（VEGF、CEA、CA19-9、AFP）水平。血清VEGF水平采用化学发光法检测。研究采用受试者工作特征(ROC)曲线确定VEGF最佳截断值，利用最小绝对收缩和选择算子(LASSO)回归筛选候选风险因素，再通过多因素逻辑回归鉴定独立风险因素，最终基于这些因素构建列线图模型。通过一致性指数(C-index)、校准曲线、ROC曲线和决策曲线分析(DCA)对模型的区分度、准确性和临床实用性进行全面评估。

患者 demographics

研究共纳入229例平均年龄68岁的CRC患者。训练队列中，36例患者发生MLM。两组患者在VEGF、CEA、T分期、N分期等指标上显示出差异。

Optimal cutoff values of preoperative VEGF in the training cohort

通过ROC曲线分析，确定术前血清VEGF预测MLM的最佳截断值为436.81 pg/mL (AUC = 0.743, 95% CI: 0.653-0.833, P<0.001)，此时敏感度为66.7%，特异度为77.8%。

Independent risk factors for MLM in the training cohort

LASSO回归从16个候选参数中筛选出术前VEGF、CEA、T分期、N分期和MMR状态为风险因素。多因素逻辑回归进一步确认术前VEGF>436.81 pg/mL、术前CEA>5.0 ng/mL、T分期、N分期和错配修复功能正常(pMMR)是MLM的独立风险因素。

Development and validation of the novel nomogram

基于上述五个独立风险因素，研究人员构建了预测MLM风险的列线图。

该模型在训练队列中的C-index为0.849 (95% CI: 0.765-0.933)，显示出良好的区分能力。校准曲线显示预测概率与实际发生概率高度一致。

ROC曲线分析显示，列线图在训练队列和验证队列中的AUC值分别为0.849和0.817，表明其具有高准确性。

决策曲线分析表明，该列线图在广泛的阈值概率范围内均能提供显著的临床净获益。

本研究通过严谨的统计分析和模型验证，得出以下核心结论：术前血清VEGF水平升高(>436.81 pg/mL)是CRC患者术后发生MLM的独立危险因素。研究成功开发并验证了一个整合了术前血清VEGF、CEA、T分期、N分期和MMR状态的新型列线图预测模型。该模型表现出优异的预测能力、准确性和临床实用性。研究的创新之处在于首次将术前血清VEGF和术后pMMR状态共同纳入针对MLM的预测模型。pMMR作为MLM风险因素可能与肿瘤免疫微环境相关：pMMR肿瘤缺乏dMMR肿瘤因高频突变产生的大量新抗原所激发的强烈抗肿瘤免疫应答，且可能通过上皮-间质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT)上调PD-L1表达促进免疫逃逸，并可能通过外泌体等方式激活肝星状细胞，塑造肝转移前微环境，从而增加肝转移风险。

该列线图工具的意义重大，它使临床医生能够在术前和术后早期阶段，相对便捷地识别出那些MLM高风险患者。对于这些高危人群，可以实施更密集的随访监测（如缩短影像学检查间隔），并在必要时考虑更积极的辅助治疗策略或早期干预，从而有望改善这部分患者的预后。当然，本研究作为单中心回顾性研究，其结论仍需更大样本、多中心前瞻性研究以及更长随访时间来进一步验证。未来研究若能纳入更多生物标志物（如KRAS, NRAS, BRAF突变状态）以及化疗方案差异等信息，将有望构建出更精准的预测体系。总之，这项研究为CRC患者的个体化预后管理和MLM的早期防治提供了有价值的循证医学依据和实用的临床工具。