综述：NTHL1相关肿瘤综合征的肿瘤谱、鉴别特征及管理建议：一项系统评价

《Hereditary Cancer in Clinical Practice》：Tumour spectrum, distinguishing features and management recommendations for NTHL1-associated tumour syndrome: a systematic review

本综述系统梳理了NTHL1相关肿瘤综合征（NATS）的基因型与表型特征，涵盖24项研究中的77例患者。研究证实，双等位基因NTHL1致病性变异（PVs）可导致结直肠癌（CRC）、乳腺癌、子宫内膜癌、脑膜瘤等多癌种风险显著升高，中位首癌诊断年龄为47岁。文中强调COSMIC突变特征SBS30可作为NTHL1缺陷的分子标志物，并为筛查指南的制定提供了关键循证依据。

　　

背景与目的

NTHL1相关肿瘤综合征（NATS）是一种由基切除修复基因NTHL1的双等位基因致病性变异（PVs）引起的常染色体隐性遗传疾病。自2015年首次被报道与结直肠癌（CRC）和息肉病相关以来，越来越多的证据表明其表型远不止于此。本研究旨在通过系统评价方法，全面梳理NATS患者的基因型与临床表型特征，为临床诊断、筛查及管理提供依据。

方法

两名评审员独立检索了Medline、Embase和Web of Science数据库，筛选出报道携带双等位基因NTHL1可能致病/致病性变异（PVs）个体的研究。最终纳入24项研究，共涉及54个家庭的77名个体。数据提取内容包括基因变异、性别、癌症诊断年龄、结肠镜检查结果等，并进行描述性统计分析。

结果

NATS患者的总体特征

在77名NATS患者（37名男性，40名女性）中，81.8%（63/77）至少罹患一种癌症，首癌诊断的中位年龄为47岁（范围19-68岁）。共鉴定出13种不同的NTHL1 PVs，均为无义、移码或剪接位点变异。其中，c.244C>T, p.(Gln82*) 变异最为常见，在92.6%（50/54）的先证者家族中出现。

肿瘤谱系分析

结直肠癌（CRC）是最常见的癌症（50.6%，39/77），诊断中位年龄为50岁。乳腺癌位居第二（32.5%，25/77），诊断中位年龄为47岁，其中包括一例男性乳腺癌患者。其他常见肿瘤包括子宫内膜癌（10.4%）、中枢神经系统肿瘤（主要为脑膜瘤，20.1%）、泌尿系统肿瘤（11.7%）及血液系统肿瘤等。55.7%（39/70）接受结肠镜检查的患者被发现患有结肠息肉病（≥10个任何组织学类型的息肉）。

NTHL1缺陷的分子标志物

COSMIC单碱基替换突变特征SBS30被证实是NTHL1双等位基因失活（NTHL1缺陷）的基因组肿瘤生物标志物。在NATS患者发生的多种肿瘤中均检测到SBS30特征，这为NTHL1缺陷驱动多组织肿瘤发生提供了分子证据，并可用于协助判定意义未明变异（VUS）的致病性。

讨论

本系统评价是目前对NATS病例最大规模的概述，证实NATS是一种成人发病的多癌种综合征。除结直肠癌和乳腺癌外，子宫内膜癌和脑膜瘤的风险也显著升高。所有已报道的致病性变异均为蛋白截断变异，提示在诊断时需对NTHL1基因全长编码区进行测序。

癌症监测建议

基于现有证据，对NATS患者的监测建议包括：从18-20岁开始每两年进行一次结肠镜检查；女性从30岁开始进行乳腺癌筛查（MRI和钼靶）。鉴于子宫内膜癌和脑膜瘤的高发，可考虑根据家族史和当地指南进行相应筛查。对于泌尿系统肿瘤等风险尚不明确的癌种，需更多研究以制定指导方针。

结论

NATS是一种涉及多器官的肿瘤易感综合征。全面的基因检测和肿瘤突变特征分析有助于诊断。前瞻性研究对于更精确地界定肿瘤谱系和外显率至关重要，从而优化患者的监测和管理策略。