疏肝解郁胶囊联合唑吡坦治疗伴抑郁症状失眠障碍的双盲随机对照试验：疗效与安全性分析

《BMC Complementary Medicine and Therapies》：Efficacy and safety of Shugan Jieyu capsules in combination with zolpidem for insomnia disorder with depressive symptoms: a double-blind randomized controlled trial

本研究针对失眠障碍伴抑郁症状(IDDS)这一临床难题，探讨了疏肝解郁胶囊联合唑吡坦的协同治疗效果。通过双盲随机对照试验发现，联合治疗虽未显著改善失眠严重程度指数(ISI)这一主要终点，但在改善患者入睡感知(主观睡眠潜伏期sSL)方面显示出优势效应，特别是在睡眠碎片化(WASO≥30分钟)亚组中效果更为明显。该研究为IDDS的整合治疗提供了新的循证依据。

　　

失眠和抑郁常常形影不离，形成复杂的临床难题。据统计，约66%的抑郁症患者存在失眠症状，而25%的失眠患者会发展为抑郁症状，两者之间存在明显的双向关系。这种失眠障碍伴抑郁症状(IDDS)的患者群体在临床上十分常见，但治疗却面临诸多挑战。

传统的安眠药如唑吡坦虽然能改善睡眠，但对抑郁症状的改善有限；而抗抑郁药虽然能改善情绪，但可能带来体重增加、性功能障碍等副作用。是否存在一种既能改善睡眠又能调节情绪，且安全性更高的治疗方案呢？来自南方医科大学南方医院的研究团队将目光投向了中药制剂疏肝解郁胶囊。

为了解决这一临床难题，研究人员设计了一项严谨的双盲随机对照试验。该研究于2022年11月30日在ClinicalTrials.gov注册(NCT05764798)，于2023年3月至10月期间纳入了60例IDDS患者，随机分为两组：实验组(ZS组)接受唑吡坦(10mg/晚)联合疏肝解郁胶囊(0.72g/次，2次/日)治疗，对照组(ZP组)接受唑吡坦联合安慰剂治疗，疗程均为8周。

研究采用了多种评估工具，包括失眠严重程度指数(ISI)、患者健康问卷-9(PHQ-9)、广泛性焦虑障碍量表-7(GAD-7)、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)、爱泼沃斯嗜睡量表(ESS)等临床量表，同时结合多导睡眠监测(PSG)和睡眠日记等主客观睡眠评估方法。主要终点为治疗8周后ISI评分的变化。

关键技术方法包括：采用双盲随机对照试验设计，通过多导睡眠监测(PSG)客观评估睡眠参数，使用混合模型重复测量(MMRM)分析数据，并针对睡眠碎片化亚组(WASO≥30分钟)进行探索性分析。研究对象为南方医院门诊招募的IDDS患者，最终59例完成研究。

临床量表结果

两组患者在失眠严重程度、睡眠质量、日间嗜睡、焦虑抑郁症状及生活质量方面均显示出显著改善。治疗8周后，ZS组ISI评分降低10.01分，ZP组降低8.33分，组间差异为-1.68分，未达到统计学显著性(p=0.238)。其他次要终点如PSQI、ESS、PHQ-9、GAD-7和Q-LES-Q-SF也呈现相似模式，即两组均有显著改善但组间无显著差异。

多导睡眠监测结果

客观睡眠参数显示，两组总睡眠时间(TST)在治疗4周和8周后均有显著改善。ZS组在治疗8周时觉醒后睡眠时间(WASO)显著减少18.9分钟，睡眠效率(SE)在两个时间点均保持增益。然而，所有参数的组间差异均未达到统计学显著性。

主观睡眠日记结果

睡眠日记数据显示，ZS组在改善主观睡眠潜伏期(sSL)方面显著优于ZP组。治疗4周时，组间最小二乘均值差(LSMD)为-12.21分钟(p=0.021)；治疗8周时，LSMD为-12.17分钟(p=0.016)。MMRM分析证实了sSL减少的组间差异从第4周持续到第8周。

睡眠碎片化亚组分析

在PSG显示WASO≥30分钟的睡眠碎片化亚组中，ZS组在改善sSL和主观睡眠效率(sSE)方面表现出更大优势。第6周时sSE出现显著组间差异(p=0.022)，sSL的改善在第5、6、8周均达到统计学显著性。

安全性分析

两种治疗方案均表现出良好的耐受性。ZS组和ZP组的不良事件发生率相当，分别为76.7%和86.2%。最常见的不良反应为嗜睡、头晕、恶心等，均为轻度。联合用药未增加额外安全风险。

该研究的讨论部分深入分析了主客观睡眠测量结果不一致的现象。研究者指出，这种差异符合失眠患者常见的主观-客观睡眠分离现象，即患者感知的睡眠改善往往独立于多导睡眠监测指标的变化。疏肝解郁胶囊可能通过调节单胺类神经递质功能和减轻氧化应激损伤，特别适合改善伴有睡眠碎片化的IDDS患者。

值得注意的是，疏肝解郁胶囊中的主要成分贯叶连翘和刺五加具有互补的作用机制。贯叶连翘通过血清素受体调节和单胺氧化酶抑制发挥抗抑郁作用，而刺五加可能通过抑制血清素合成和抗氧化应激损伤贡献镇静安神效果。这与唑吡坦的GABA_A受体激动作用形成良好互补，唑吡坦主要促进睡眠 initiation，而疏肝解郁胶囊可能增强睡眠连续性和减少碎片化。

尽管这项研究存在样本量相对较小、单中心设计、随访时间较短等局限性，但其结果为IDDS的整合治疗提供了有价值的新视角。特别是对于伴有明显睡眠碎片化的患者，疏肝解郁胶囊与唑吡坦的联合使用可能带来额外的临床获益。

该研究发表于《BMC Complementary Medicine and Therapies》杂志，为中西医结合治疗睡眠障碍领域贡献了高质量的循证医学证据，为临床医生制定个体化治疗方案提供了重要参考。未来需要更大规模、多中心、长期随访的研究来进一步验证这些发现，并探索其潜在的神经生物学机制。