综述：纳米颗粒介导的抗菌肽递送治疗多重耐药呼吸机相关性肺炎：一种有前景的治疗策略的综合评述

《Archives of Microbiology》：Nanoparticle-mediated delivery of antimicrobial peptides for multidrug-resistant ventilator-associated pneumonia: a comprehensive review of a promising therapeutic strategy

本综述系统分析了纳米技术递送抗菌肽（AMPs）治疗多重耐药（MDR）呼吸机相关性肺炎（VAP）的最新证据。文章指出，针对MDR革兰阴性杆菌引起的VAP，传统抗生素疗效日益受限。AMPs作为先天免疫系统的广谱抗菌成分，虽前景广阔，但其临床应用受限于酶降解、生物利用度低等问题。纳米递送系统（如脂质体、树枝状聚合物）可有效保护AMPs、实现肺部靶向递送，而刺激响应型纳米平台更能精准释药。临床前研究证实该策略极具转化潜力，其临床落地需跨学科合作与标准化模型支持。

　　

Abstract

呼吸机相关性肺炎（VAP）主要由多重耐药（MDR）革兰阴性杆菌引起，是重症监护病房面临的主要挑战，导致显著的发病率和死亡率。传统抗生素日益失效凸显了对替代疗法的迫切需求。本综述分析了基于纳米技术的抗菌肽（AMPs）递送用于治疗MDR VAP的现有证据。AMPs是先天免疫系统的基本组成部分，具有广谱活性，提供了一个有前景的治疗选择。然而，酶降解、生物利用度差、全身半衰期短以及潜在的细胞毒性限制了其临床应用。基于纳米技术的递送系统，包括脂质体、树枝状聚合物和聚合物纳米颗粒，可以克服这些障碍。这些系统保护AMPs免受酶降解，增强其溶解度，实现肺部靶向递送，并减少对非靶组织的副作用。刺激响应型纳米平台的进展进一步提高了治疗精度并减少了全身暴露，这些平台能够响应感染特异性信号（如酸性pH或酶活性增加）而释放AMPs。临床前研究表明，纳米颗粒介导的AMPs递送能有效对抗MDR VAP，突显了其转化潜力。这种将宿主来源的抗微生物剂与先进纳米技术相结合的综合方法，代表了重症监护领域一个充满希望的前沿。其临床应用需要持续的跨学科研究、标准化的临床前模型和监管协调。

引言：VAP的治疗挑战与AMPs的机遇

呼吸机相关性肺炎（VAP）是机械通气患者中常见且严重的并发症，尤其是在重症监护室（ICU）。其致病元凶多为多重耐药（MDR）的革兰阴性杆菌，如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌。这些“超级细菌”对常规抗生素的耐药性日益增强，使得VAP的治疗变得异常棘手，导致患者住院时间延长、医疗费用增加及死亡率上升。因此，开发新型、高效的抗菌策略迫在眉睫。

抗菌肽（AMPs）作为先天免疫系统的关键效应分子，为应对这一挑战带来了曙光。AMPs具有广谱抗菌活性，能够快速杀灭细菌、真菌甚至某些病毒。更重要的是，由于其独特的作用机制（如破坏细菌细胞膜），细菌不易对其产生耐药性。然而，将AMPs直接用于临床治疗却面临重重障碍：它们在体内容易被蛋白酶降解，经全身给药后生物利用度低，半衰期短，且高剂量下可能对宿主细胞产生毒性。

纳米技术：突破AMPs递送瓶颈的利器

为了克服AMPs的自身局限性，纳米技术被引入作为其“特洛伊木马”。纳米递送系统，如脂质体、树枝状聚合物和聚合物纳米颗粒，为AMPs提供了理想的载体。这些纳米载体能够将AMPs包裹在其内部或吸附在表面，形成一个保护性环境，有效屏蔽体内各种酶的攻击，从而显著延长AMPs的循环时间。同时，纳米载体可以改善AMPs的水溶性，并通过表面修饰（如连接靶向配体）实现向肺部感染部位的主动靶向，减少药物在健康组织的分布，降低副作用。

智能纳米平台：精准打击的“智能炸弹”

纳米技术的进一步发展催生了更先进的刺激响应型纳米平台，堪称“智能炸弹”。这些纳米载体设计精巧，能够感知VAP感染微环境的特定信号变化，例如局部的酸性pH值（由于细菌代谢和炎症反应）或某些酶（如弹性蛋白酶）活性的升高。在正常组织中，它们保持稳定，包裹着AMPs；一旦到达感染部位，遇到这些特异性刺激，载体结构便会发生改变，迅速并选择性地释放出所载的AMPs。这种按需释药的模式极大地提高了治疗的精准度，进一步 minimizing 了全身性的药物暴露和潜在的毒性风险。

临床前证据与未来展望

大量的临床前研究（主要在动物模型中进行）已经证实，纳米颗粒介导的AMPs递送策略在对抗MDR VAP方面表现出显著优势。与游离的AMPs相比，纳米制剂显示出更强的细菌清除能力、更好的疗效以及更高的安全性。这些令人鼓舞的结果为其向临床转化奠定了坚实的基础。

总之，将源自宿主防御机制的AMPs与尖端纳米递送技术相结合，为攻克MDR VAP这一临床难题开辟了一条极具潜力的新途径。这种整合策略代表了重症感染治疗领域的一个前沿方向。然而，要真正实现其临床广泛应用，未来仍需在多个方面持续努力：包括深入开展跨学科（材料科学、药学、微生物学、临床医学）的合作研究，建立更标准化、更能模拟人类疾病状态的临床前评价模型，以及推动相关监管标准的协调统一。