综述：抗微生物和抗生物膜微生物脂质：生物活性、实验测试、治疗及最新应用

《Archives of Microbiology》：Antimicrobial and antibiofilm microbial lipids: biological activity, experimental testing, therapeutic and recent application

本综述系统阐述了微生物脂质（如多不饱和脂肪酸（PUFAs）、脂多糖（LPS）、脂肽和磷脂）在抗微生物（特别是耐药菌）和抗生物膜领域的最新研究进展，重点突出了PUFAs（如omega-3和omega-6）通过破坏细菌膜结构发挥双重功能（营养与抗菌）的独特优势，并展望了脂质体递送系统、与常规抗生素联用等未来研究方向，为开发新型抗感染策略提供了重要见解。

　　

Abstract

微生物脂质——包括多不饱和脂肪酸（PUFAs）、脂多糖（LPS）、脂肽和磷脂——表现出显著的抗微生物和抗生物膜活性。其中，由产油酵母和微藻产生的PUFAs，尤其是omega-3和omega-6脂肪酸，因其能够破坏细菌膜并增强通透性，最终导致细胞死亡而显得尤为有效。这种机制对于对抗抗生素耐药性和形成生物膜的病原体特别有价值。虽然其他微生物脂质如修饰的LPS、两亲性脂肽（例如达托霉素）和磷脂也具有抗菌作用，但PUFAs显示出更优的效能和双重功能，既是促进健康的营养素，又是抗菌剂。当前的策略，包括脂质体递送系统和胞外聚合物（EPS）降解酶的联合给药，旨在提高这些化合物的生物利用度和靶向作用。未来的研究应侧重于探索PUFAs与常规抗菌剂的组合，以利用潜在的协同效应。利用微生物脂质，特别是PUFAs的结构和功能多样性，可能为对抗抗生素耐药性和生物膜相关感染带来创新的治疗解决方案。

微生物脂质的多样性及其抗菌潜力

微生物世界是一个巨大的天然产物宝库，其中脂类分子因其结构的多样性和独特的生物活性而备受关注。微生物脂质主要包含多不饱和脂肪酸（PUFAs）、脂多糖（LPS）、脂肽以及磷脂等。这些成分不仅构成微生物细胞的基本结构，更在微生物间的相互作用中扮演着关键角色，尤其是其抗微生物和抗生物膜的活性，为应对日益严峻的抗生素耐药性问题提供了新的思路。

多不饱和脂肪酸（PUFAs）：核心的抗菌武器

在众多微生物脂质中，多不饱和脂肪酸（PUFAs）脱颖而出，成为研究焦点。它们主要由产油酵母和微藻等微生物合成，常见的包括omega-3和omega-6系列脂肪酸。PUFAs的抗菌机制主要在于其能够插入并破坏细菌的细胞膜磷脂双分子层。这种插入会打乱膜的有序结构，增加膜的通透性，导致细胞内离子和代谢物泄漏，最终引发细胞死亡。这种物理性的膜攻击机制，使得细菌难以通过常见的基因突变途径产生耐药性，这对于治疗由耐药菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等引起的感染具有重要意义。

更为重要的是，PUFAs展现出双重功能特性。它们不仅是有效的抗菌剂，同时也是人体必需的营养素，具有抗炎、促进心血管健康等益处。这种“一石二鸟”的特性，使其在功能性食品和药物开发中具有广阔的应用前景。相比之下，其他微生物脂质如脂多糖（LPS，通常是革兰氏阴性菌的内毒素，但经过特定修饰后可能表现出免疫调节或抗菌活性）和脂肽（如达托霉素，一种已上市的环脂肽类抗生素，通过结合细菌膜上的磷脂酰甘油从而破坏膜电位来杀菌）虽然也具备抗菌能力，但PUFAs在广谱抗菌活性、安全性以及功能多样性方面往往表现出更综合的优势。

挑战与增效策略：从体外活性到体内疗效

尽管PUFAs在实验室研究中显示出强大的抗菌潜力，但其在实际应用中仍面临挑战，首当其冲便是生物利用度问题。游离的脂肪酸在体内易被代谢降解，且难以有效富集在感染部位。为了克服这一瓶颈，研究人员开发了多种递送策略。其中，脂质体递送系统备受青睐。将PUFAs包裹在脂质体中，可以保护其免遭过早降解，并通过脂质体与细菌膜的融合特性，实现靶向递送，增强局部药物浓度，提高杀菌效率。

另一个关键策略是针对生物膜。生物膜是细菌聚集并分泌胞外聚合物（EPS）形成的保护性群落，是导致慢性感染和治疗失败的主要原因。单一抗菌剂往往难以穿透致密的EPS基质。因此，联合用药策略应运而生。将PUFAs与能够降解EPS的酶（如DNA酶、分散素B等）共同使用，可以首先瓦解生物膜的物理屏障，使PUFAs能够更顺利地接触到深层的休眠菌，从而彻底根除生物膜。这种协同作用极大地提升了抗菌疗效。

未来展望：协同创新与多元化开发

展望未来，微生物脂质，特别是PUFAs的研究方向将更加注重协同效应和多元化开发。一个重要的趋势是探索PUFAs与现有常规抗生素的联合使用。研究表明，PUFAs可以增强某些抗生素对耐药菌的敏感性，产生协同杀菌效果，这有望降低抗生素的使用剂量，减少副作用，并延缓耐药性的发展。

此外，利用合成生物学和代谢工程手段，改造微生物的代谢通路，以提高PUFAs的产量或创造具有新型结构的脂类分子，也是一个充满潜力的方向。同时，深入研究不同微生物脂质的具体作用靶点、信号通路（如是否影响细菌的群体感应系统）以及对宿主免疫系统的影响，将为我们更精准地设计和应用这些天然武器奠定坚实的理论基础。

总之，微生物脂质，特别是多不饱和脂肪酸（PUFAs），凭借其独特的抗菌机制、双重营养与治疗功能以及与其他疗法的良好协同性，已经成为对抗抗生素耐药性和顽固性生物膜感染的新希望。通过先进的递送技术和合理的联合用药方案， harnessing 这些天然分子的巨大潜力，有望催生出一系列创新性的预防和治疗策略，为全球公共卫生安全做出贡献。