衰老对野生型与A5V突变型人SOD1翻译后修饰的影响及其在肌萎缩侧索硬化症中的意义

《GeroScience》：The effect of aging on post-translational modifications of wild-type human SOD1 and the A5V ALS mutant

本研究探讨了由时序性衰老诱导的氧化应激如何影响人铜锌超氧化物歧化酶1（SOD1）的翻译后修饰（PTMs），重点关注野生型（WT）与严重的ALS相关突变体A5V。研究人员通过在缺乏SOD1基因的酿酒酵母中表达并纯化两种hSOD1，利用质谱分析发现衰老后WT SOD1及A5V突变体中氧化、甲酰化、羧化等损伤标志水平发生变化，并鉴定出新的乙酰化与琥珀酰化修饰。这些差异为揭示SOD1相关ALS的分子机制提供了关键线索。

　　

铜锌超氧化物歧化酶1（SOD1）对于维持神经健康至关重要。它的功能包括调节代谢、维持氧化还原平衡、调控转录，以及清除超氧自由基，这些功能都是通过各种翻译后修饰（PTMs）来实现的。因此，SOD1中异常的PTMs会损害其功能和稳定性，导致错误折叠SOD1的积累和氧化应激标志物的增加，这些都是肌萎缩侧索硬化症（ALS）的典型特征。尽管SOD1已被广泛研究，特别是其在ALS中的作用，但关于衰老和突变如何影响SOD1的PTMs，人们所知相对较少。这项研究旨在评估由时序性衰老诱导的氧化应激对人SOD1的PTMs的影响：包括野生型（WT）和A5V SOD1（一种严重的ALS相关突变体）。为此，两种hSOD1形式均在缺乏SOD1基因的酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）中表达，然后从应激和非应激细胞的提取物中纯化。使用质谱法分析了PTMs，观察了两种条件下WT和突变体人SOD1的修饰情况。研究人员观察到损伤水平的变化，包括氧化、甲酰化和羧化，例如与SOD1错误折叠的朊病毒样传播相关的氧化色氨酸33（Trp³³）。在衰老后的WT SOD1以及A5V SOD1中，这种PTM的水平有所增加。在赖氨酸上也发现了乙酰化和琥珀酰化。其中一些修饰的功能已在文献中有所描述，而另一些尚未有明确的角色。有趣的是，这些生理性PTMs的水平在WT和突变体SOD1之间存在差异，这为阐明涉及SOD1的ALS分子机制提供了重要信息。