综述：致敬阿尔贝托·J·考曼

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Tribute to Alberto J. Kaumann

这篇综述深情回顾了已故药理学家阿尔贝托·J·考曼（1929–2024）的重大科学贡献。文章重点总结了他对心血管肾上腺素能（β1-AR, β2-AR）和血清素能（5-HT4）系统的开创性研究，包括利用亚型选择性拮抗剂对β-AR进行功能分型、首次描述索他洛尔的III类抗心律失常作用、发现5-HT的正性肌力效应不依赖于去甲肾上腺素释放，并通过前列腺素E1（PGE1）实验首次为cAMP区室化提供了证据，展现了一位独立思考的科学家如何通过精巧的实验设计解决药理学核心问题。

　　

科学成就

阿尔贝托·J·考曼将其整个科学生涯奉献给了心血管肾上腺素能和血清素能系统的研究。他的研究工作始于对儿茶酚胺作用的着迷，并始终秉持着独立思考和对实验证据的严谨态度。

去甲肾上腺素、肾上腺素和肾上腺素受体

肾上腺素受体（AR）是G蛋白偶联受体（GPCR）大家族的一员，早期根据对不同器官的反应差异被分为α和β两个亚型。随后，为了解释不同激动剂在心脏刺激（正性肌力、正性频率效应）和支气管扩张等效应上的效力差异，β-AR被进一步划分为β₁-AR和β₂-AR。去甲肾上腺素（Noradrenaline）主要激活心脏的β₁-AR，而肾上腺素（Adrenaline）则能同时激活β₁-AR和非心脏组织的β₂-AR。

考曼的关键贡献在于，他率先利用当时新出现的β-AR亚型选择性拮抗剂（如β₁-AR选择性拮抗剂普拉洛尔和β₂-AR选择性拮抗剂H 35/15），在猫右心房实验中清晰地证明了心肌中同时存在β₁-AR和β₂-AR。这一功能学分型后来通过放射性配体结合实验和受体克隆得到了证实。

当发现人心衰时β₂-AR不会发生减敏或下调后，选择性β₂-AR激动剂一度被视为心衰治疗的潜在新策略。然而，考曼的研究揭示了选择性β₂-AR激动剂在人体心脏中会引发儿茶酚胺的灾难性副作用——诱发心律失常。

在其研究生涯中，考曼始终致力于解决配体选择性有限的难题。他发展了一种精密的实验策略：在最具选择性的β₂-AR拮抗剂ICI 118,551存在下使用去甲肾上腺素来选择性激活β₁-AR；而在β₁-AR拮抗剂CGP20712A存在下使用肾上腺素来选择性激活β₂-AR。这种方法使他能够精确剖析β₂-AR的功能，甚至在最初被认为仅由β₁-AR调控的动物模型中也是如此。

考曼对普遍真理持怀疑态度。他对人β₂-AR过表达小鼠模型中肾上腺素看似矛盾的效果进行了详细描述，这些发现提示β₂-AR可能同时耦合Gα_s和Gα_i蛋白。但他强调，这种双重耦合在过表达模型中的重要性可能无法代表健康的人类心脏，尽管在严重心衰患者的心肌细胞中确实观察到了这种现象。他的这些早期观察为后来更复杂的信号转导概念（如“偏向性”信号传导）铺平了道路。

血清素

许多心血管药理学家会将阿尔贝托·考曼的名字与血清素（5-羟色胺，5-HT）联系在一起。早在20世纪60年代，人们就发现了5-HT的正性肌力作用，但当时普遍将其归因于5-HT促使心内神经末梢释放去甲肾上腺素。

受Halima Ouadid的启发，考曼发现，即使心肌内的去甲肾上腺素储存被排空，5-HT受体拮抗剂也能预防和/或逆转5-HT诱导的心肌收缩力增强。

这一发现表明5-HT的正性肌力效应并非由去甲肾上腺素释放介导，而是由于激活了特定的、与Gα_s蛋白偶联的5-HT受体。后来，他证实这种受体（即5-HT₄受体）在人类心脏中的表达并不局限于心房。

β-肾上腺素受体拮抗剂索他洛尔的动作电位延长效应

考曼对理解索他洛尔抗心律失常作用的贡献同样重要。远在Vaughan Williams将动作电位延长定义为III类抗心律失常作用之前，考曼就观察到，尽管存在标准的β-AR拮抗剂普萘洛尔，索他洛尔却在猫乳头肌中产生了正性肌力效应，甚至诱导了一个小而持续的后收缩。他推测这可能是由于电兴奋时间的延长。他说服同事Camille Olson记录动作电位，结果发表在考曼的第一篇《科学》论文中：使用极高浓度的索他洛尔后，记录到了动作电位时程的巨大延长。

这首次为索他洛尔的III类抗心律失常作用提供了实验证据。

cAMP的区室化

考曼和Birnbaumer的研究首次为cAMP的区室化提供了证据，尽管他们当时并未使用这一术语。基于儿茶酚胺和前列腺素E1（PGE1）在化学结构元素上的相似性，他们探究两者是否共享同一受体。他们观察到，PGE1在自发搏动的 kitten 心房中产生了正性频率效应，且该效应不被普萘洛尔拮抗，但未能增强收缩力，尽管在心房和心室肌膜制备中检测到cAMP的显著增加。

这表明cAMP的增加不依赖于β-AR的激活，并且存在一个与收缩力调控无关的cAMP生成位点，从而提出了cAMP信号存在功能区室化的概念。这一概念在后来的研究中得到延续，例如在持续性房颤患者中，5-HT₄受体刺激引起的cAMP生成减少，同时正性肌力和致心律失常效应也减弱，而同时抑制cAMP降解酶PDE3和PDE4可挽救cAMP生成和正性肌力效应，但对低下的心律失常反应无影响，这同样被解释为cAMP的区室化。这项关于PDE抑制剂的研究也成为了考曼发表的最后一篇论文的内容。

结语

阿尔贝托·考曼通过使用受体亚型选择性拮抗剂，并仔细比较收缩力、自发搏动频率和cAMP生成等不同功能参数，剖析了GPCR刺激常常令人困惑和矛盾的效应。

他从而能够区分β₂-AR与Gα_s和Gα_i蛋白偶联的功能后果，并为多种GPCR刺激下cAMP的区室化提供了首批证据。他是一位对科学和音乐充满热情的独特学者，其生平与科学贡献一样，激励着后人。