METTL3/IGF2BP3轴通过调控USP33介导的PAK1去泛素化促进胰腺癌细胞的吉西他滨耐药性

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：METTL3/IGF2BP3 axis promotes gemcitabine resistance of pancreatic cancer cells through regulating USP33-mediated PAK1 deubiquitination and degradation

本研究聚焦胰腺癌（PC）吉西他滨（GEM）耐药难题，揭示了p21激活激酶1（PAK1）的关键作用。研究人员发现，去泛素化酶USP33通过稳定PAK1蛋白增强其功能，而甲基转移酶METTL3则通过m6A-IGF2BP3依赖机制上调USP33表达。该轴心机制的阐明为克服GEM耐药提供了新的潜在治疗靶点。

　　

尽管吉西他滨（GEM）是大多数胰腺癌（PC）患者的标准治疗方案，但其疗效常因耐药性的产生而受限。p21激活激酶1（PAK1）已被证实参与调控具有GEM耐药性的胰腺癌的发展。本研究旨在探索PAK1在PC细胞GEM耐药中的作用与机制。

研究发现，在GEM耐药的PC组织和细胞中，PAK1的表达水平显著上调。通过敲低PAK1，可以增强PC细胞对GEM的敏感性，抑制细胞增殖、侵袭和迁移，并诱导细胞凋亡。从机制上讲，研究人员利用Ubibrowser数据库分析并结合免疫共沉淀（Co-IP）实验，证实了去泛素化酶USP33与PAK1之间存在相互作用。USP33能够催化PAK1的去泛素化，从而阻止其被降解，起到稳定PAK1蛋白的作用。

进一步的研究发现，甲基转移酶样蛋白3（METTL3）通过m⁶A修饰方式，依赖胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白3（IGF2BP3）来稳定USP33的信使RNA（mRNA），进而自然地上调了USP33的蛋白表达水平。这一过程通过甲基化RNA免疫共沉淀（MeRIP）-qPCR和RNA免疫共沉淀（RIP）实验得到了验证。

在体内实验中，沉默USP33能够增加胰腺癌对药物的敏感性。综上所述，METTL3部分通过调控USP33介导的PAK1去泛素化，来支持PC细胞的GEM耐药性。这项研究为治疗GEM耐药的胰腺癌细胞提供了一个有前景的潜在治疗靶点。