综述：贝伐珠单抗的发现——历史再评价

《Clinical and Experimental Medicine》：The discovery of Bevacizumab. An historical reappraisal

本综述系统回顾了抗血管生成药物贝伐珠单抗（Bevacizumab）的发现历程、关键临床试验与监管批准，并深入探讨了其在多种癌症及眼科疾病中的应用与局限性。文章重点分析了该药在改善无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）方面的差异、耐药机制（如血管共选择、促转移 paradox）以及与其他疗法（如免疫检查点抑制剂）联合应用的最新进展，为精准医疗背景下靶向血管内皮生长因子（VEGF）通路的策略提供了历史视角与未来展望。

　　

背景与实验证据

肿瘤治疗领域的一个革命性概念诞生于1971年，Judah Folkman提出了“抗血管生成”疗法，其核心是通过阻止新生血管穿透早期肿瘤植入物来抑制肿瘤生长。他预测存在一种“肿瘤血管生成因子”（TAF），能够诱导肿瘤内血管的生长。自1980年代起，工业界开始致力于开发针对血管生成依赖性疾病的新的治疗分子。

在血管生成过程中，血管内皮生长因子（VEGF）通路是最重要的信号通路。大量抑制剂被开发用于阻断VEGF及其受体（VEGFRs）的作用，其中超过十种药物已获批用于临床治疗各种肿瘤。Napoleone Ferrara及其在Genentech的同事是VEGF研究的关键人物。他们首次从牛垂体滤泡细胞的条件培养基中分离并克隆了VEGF。到1989年底，Ferrara团队报道了牛VEGF₁₆₄和三种人类VEGF亚型（VEGF₁₂₁, VEGF₁₆₅, VEGF₁₈₉）的cDNA克隆。随后的研究发现，VEGF与血管通透因子（VPF）实际上是同一种分子。

1993年，Ferrara实验室报告称，鼠源抗VEGF单克隆抗体A4.6.1在裸鼠皮下注射三种人类肿瘤细胞系的模型中，表现出强大的肿瘤生长抑制作用。这一发现首次直接证明了抑制内源性内皮细胞分裂素的作用可以导致体内肿瘤生长的抑制。后续研究利用活体视频显微镜技术，更直接地验证了抗VEGF抗体确实能够阻断肿瘤血管生成。例如，将肿瘤球状体植入裸鼠的背皮褶腔室中，抗VEGF治疗完全抑制了肿瘤血管的生成。Warren等人的研究还表明，VEGF是原位裸鼠肝转移瘤模型中人类结肠癌HM7细胞体内生长的介质，抗VEGF单克隆抗体治疗能减少转移瘤的数量、大小和血管化程度。

贝伐珠单抗的发现

1997年，单克隆抗体A4.6.1经过人源化改造，诞生了适用于临床试验的贝伐珠单抗（商品名Avastin）。该抗体能结合并中和所有人类VEGF-A亚型及具有生物活性的蛋白水解片段，并在裸鼠模型中抑制人类肿瘤细胞系的生长。同年，Genentech启动了贝伐珠单抗的I期临床试验，结果显示该抗体作为单一药物相对无毒，且与标准化疗方案联用并未显著加剧化疗相关毒性。1998年，多项针对不同肿瘤类型的II期研究展开，其中最有效的成果见于贝伐珠单抗与标准化疗联合用于转移性结直肠癌的一线治疗、IIIb/IV期非小细胞肺癌（NSCLC），以及作为肾细胞癌的单一疗法。

FDA批准

这些临床试验最终促使美国食品药品监督管理局（FDA）于2004年2月批准贝伐珠单抗联合IFL方案（伊立替康、5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙）作为转移性结直肠癌的一线治疗。该关键III期研究显示，联合治疗组的中位总生存期（OS）从15.6个月延长至20.3个月，无进展生存期（PFS）、缓解率和缓解持续时间也有类似提高。然而，后续研究未能重现初始研究中报告的OS获益。

贝伐珠单抗治疗通常安全且耐受性良好，但可能伴随一系列不良反应，包括高血压（发生率32%）、蛋白尿（发生率23%）、伤口愈合受损（发生率13%）、胃肠道穿孔、出血和血栓栓塞等，这些副作用可能因联用化疗药物而加剧或扩大。

此后，贝伐珠单抗的适应症不断扩大。欧洲药品管理局（EMA）于2005年1月批准其上市。2006年，FDA批准其联合卡铂/紫杉醇用于晚期NSCLC的一线治疗。2008年，贝伐珠单抗获FDA批准用于转移性乳腺癌，尽管能改善PFS，但未观察到OS的统计学显著改善，导致FDA于2011年11月撤销了该适应症的批准，不过其在特定情况下（如与其他化疗药不适用时）仍保留使用。此外，贝伐珠单抗还获批用于转移性肾细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌以及复发性或进展性胶质母细胞瘤的治疗。

2020年，EMA批准了首个贝伐珠单抗生物类似药。生物类似药市场的增长显著，得益于原研药的高成本及全球癌症发病率的上升，为患者和医疗提供了更经济的选择。

值得注意的是，贝伐珠单抗在眼科疾病中的应用也日益普及，用于治疗病理性近视或年龄相关性黄斑变性继发的脉络膜新生血管、增殖性糖尿病视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、早产儿视网膜病变等多种眼病。

批评与争议

尽管在动物模型中表现惊人，但贝伐珠单抗在人类中的疗效却不尽如人意。在大多数癌症类型中，包括乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌和前列腺癌，贝伐珠单抗未能提高生存率。即使在认为“敏感”的肿瘤如结肠癌、乳腺癌、卵巢癌和肾癌中，它也未能延长OS，甚至有研究表明其可能对生存产生不利影响。抗血管生成治疗通常仅能带来3-6个月的PFS增加，随后肿瘤血管生成和生长会复发。当停止VEGF靶向治疗时，肿瘤血管会迅速重建。

贝伐珠单抗的应用局限性主要归因于耐药性、可能促进转移以及因肿瘤血管系统急剧减少导致的化疗药物递送效率降低。耐药机制复杂多样：内在耐药可能源于某些肿瘤部位缺乏VEGF或VEGFR；获得性耐药则可能通过“血管共选择”现象实现，即肿瘤利用血管丰富器官（如肺、肝、脑）的现有血管；肿瘤还可能通过选择缺氧耐受的亚群或更成熟、稳定的血管（其对治疗敏感性较低）来产生耐药。缺氧环境会导上调其他促血管生成因子，如成纤维细胞生长因子2（FGF-2）、血小板衍生生长因子（PDGF）、肝细胞生长因子（HGF）、白细胞介素8（IL-8）等，这些因子不受贝伐珠单抗影响。此外，贝伐珠单抗诱导的肿瘤缺氧可能影响其疗效并导致矛盾效应。肿瘤相关内皮细胞的细胞遗传学异常也可能是耐药的来源之一。

为克服耐药性，多种多靶点血管生成抑制剂（如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼等）被开发并获批。同时，大量临床试验探索了贝伐珠单抗与化疗、放疗、免疫治疗及癌症疫苗的联合策略。其中，贝伐珠单抗与免疫疗法的组合尤为引人注目。多项临床试验正在评估贝伐珠单抗与程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂（如阿特珠单抗、度伐利尤单抗、阿维鲁单抗）、程序性死亡-1（PD-1）抑制剂（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）或细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）抑制剂（如伊匹木单抗、替西木单抗）的联合效果。例如，抗CTLA-4抗体伊匹木单抗联合贝伐珠单抗在晚期黑色素瘤患者中显示出疗效；2020年，FDA批准PD-L1单抗阿特珠单抗联合贝伐珠单抗作为不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。针对胶质母细胞瘤（GBM）的联合治疗研究也在进行中。双特异性抗体（如同时靶向PD-L1和VEGF的HB0025）等新策略在临床前研究中显示出比贝伐珠单抗更强的肿瘤生长抑制潜力。

最后，贝伐珠单抗也是精准医疗应用的一个例子。其疗效可能受肿瘤类型、分期、患者特征以及特定生物标志物（如转移性结直肠癌中的RAS和BRAF突变状态）的影响，促使治疗策略趋向个体化。随着对肿瘤遗传学和分子标记物理解的加深，贝伐珠单抗在癌症治疗武器库中的地位仍在不断演变和明确。