综述：营养、环境与遗传学在结直肠癌中的作用——表观遗传学及未来展望

《Current Nutrition Reports》：Nutrition, Environment, and Genetics in Colorectal Cancer. Epigenetics and Possible Future Perspective

本综述深入探讨了营养、环境与遗传因素在慢性炎症状态发展中的相互作用，从炎症性肠病（IBD）到结直肠癌（CRC）的发生。文章重点揭示了饮食通过表观遗传机制（如DNA甲基化、组蛋白修饰）影响基因表达，进而参与癌变的分子路径，并展望了结合新型组学技术的精准营养（Precision Nutrition）在CRC个体化预防和治疗中的巨大潜力。核心在于阐释基因-饮食互作、环境暴露（如空气污染物、微塑料）以及肥胖相关炎症如何共同调控CRC风险，为未来研究方向提供了重要见解。

　　

营养、炎症与CRC

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，也是主要的癌症死亡原因之一。其发生发展与遗传因素和生活方式密切相关。饮食摄入可能诱导表观遗传改变，从而导致癌变。营养不良、肥胖和糖尿病是IBD和CRC的重要风险因素。特定的饮食模式在疾病预防中扮演着基础角色。富含蔬菜和纤维的饮食与微生物群的丰富度和多样性增加相关，这直接降低了IBD和CRC的发病和进展风险。

地中海饮食因其低动物蛋白含量、低血糖指数以及高水平的营养制剂和生物活性化合物而具有抗炎活性。相反，西方饮食（高动物脂肪和蛋白质、精制糖、低水果、蔬菜和纤维摄入）则具有促炎活性，由于其对慢性肠道炎症和氧化应激的负面影响，可能引发IBD和癌症。超加工食品（UPFs）中的食品添加剂（如乳化剂）与肠道炎症和IBD发病有关。

环境暴露、炎症性肠病与CRC

大约80-90%的CRC病例与环境侵害有关。环境因素，如饮食、吸烟、饮酒、工业污染等，与CRC的发生密切相关。早发性结直肠癌（EoCRC）病例的增加似乎与环境因素有关，例如1950年以后出生的人因接触农药和污染等化学品而风险增加。国际癌症研究机构（IARC）已将室外空气污染列为1类致癌物。微塑料（MPs）和低剂量双酚A（BPA）等环境污染物也可能通过破坏肠道屏障、诱导慢性炎症和氧化应激等方式，促进EoCRC的发展。多环芳烃（PAHs）等物质，常见于烧烤红肉和受污染的蔬菜中，在体内代谢后可损伤结肠直肠DNA，增加癌症风险。暴露组（Exposome）概念涵盖了生态系统、生活方式和社会等领域的所有暴露及其生物学反应，其在CRC风险预测中的应用是未来的研究方向。

肥胖、炎症、遗传因素与CRC

肥胖（BMI > 30）与多种癌症风险增加相关，约30-70%的CRC与肥胖和腹部脂肪储存有关。肥胖患者的一个主要特征是系统性低度炎症，脂肪细胞与浸润免疫细胞相互作用，刺激促炎细胞因子（如IL-6, TNFα）的产生，从而促进肿瘤发生。肥胖还伴随着肠道微生物群失衡，这种失调可通过直接引发慢性炎症、改变代谢物产生以及引起能量代谢功能障碍（如胰岛素抵抗）等方式，增加CRC风险。全基因组关联研究（GWAS）已发现约200个与CRC风险相关的SNPs。例如，FMN1/GREM1基因区域内的一个基因座（rs58349661）与BMI存在交互作用，影响CRC风险。脂肪质量和肥胖相关（FTO）基因与体重和肥胖密切相关，并在RNA表观遗传学（如m⁶A去甲基化调控）中起关键作用，但其在CRC中的具体角色尚不清楚。

营养基因组学

营养基因组学探讨营养素与基因之间的相互作用，包括营养遗传学（Nutrigenetics）和营养基因组学（Nutrigenomics）。营养遗传学研究个体遗传背景如何影响其对营养素的代谢反应和疾病易感性。例如，携带EPDR1基因特定变异的个体，每周摄入鱼类超过两次与CRC风险降低相关。CYP1A1基因的遗传变异（如rs4646903）可以影响膳食类黄酮（如黄酮醇和黄烷-3-醇）摄入对CRC风险的保护作用。营养基因组学则关注饮食如何通过表观遗传机制（如DNA甲基化、组蛋白修饰、microRNAs）引起基因表达的改变，从而在不同个体或群体中产生差异反应。这些表观遗传改变参与细胞增殖、分化和存活等过程，在肿瘤发生的多个步骤中发挥作用。许多生物活性膳食成分（如姜黄素、染料木黄酮、茶多酚、白藜芦醇、萝卜硫素）已被证实可以修饰这些表观遗传机制。

精准营养、遗传变异与CRC

精准营养（Personalized Nutrition）基于个体的年龄、胰岛素敏感性、肠道微生物群组成等信息，制定个性化的营养建议。在CRC的背景下，一些精准营养策略聚焦于脂质代谢相关基因。将经典化疗药物与能够调节脂质代谢相关基因表达的生物活性化合物联合使用，是当前CRC治疗的研究方向之一。“表观遗传饮食”指的是含有常见生物活性膳食因子（如大豆、绿茶、十字花科蔬菜中的成分）的饮食，这些因子能够修饰表观基因组，从而具有抗癌潜力。

DNA甲基化状态受叶酸、胆碱、甜菜碱和维生素等微量营养素的影响，这些营养素作为甲基供体和辅因子。叶酸与IBD和CRC的关系复杂：适量叶酸摄入有助于预防CRC，但一旦恶性转化开始，低叶酸水平可能有助于阻止细胞转化进程。MTHFR基因（如C677T多态性）与叶酸摄入水平相互作用调节CRC风险。此外，肉类摄入相关的遗传变异（如NAT2、COX-2、CYP450酶和NER通路基因中的多态性）也会影响个体对CRC的易感性。其他与CRC易感性相关的SNPs涉及解毒酶（如GST）、维生素D受体以及血管生成通路（如VEGFR FLT1和KDR）等基因。

结论与未来展望

CRC的发病机制涉及遗传和环境因素之间复杂的相互作用，饮食营养在其中扮演着关键角色。营养基因组学和营养遗传学有助于解释在相同饮食摄入下个体间癌症发展的差异。针对特定高风险人群（如EoCRC）进行遗传变异（SNPs）评估，并结合其风险因素，可以制定个性化的营养干预策略。未来研究应致力于探索基于表观遗传生物标志物的早期检测方法，利用生物活性营养素和其代谢物（包括微生物代谢物）的化学预防潜力，以及开发基于工程菌群（Engineered Microbiota）的干预措施。结合组学技术的精准营养方法，有望为CRC等慢性炎症性疾病的预防和管理提供新的、更有效的个体化方案。