卡维地洛与普萘洛尔预防肝硬化患者食管静脉曲张再出血及其他失代偿事件的疗效比较：一项回顾性队列研究

《Digestive Diseases and Sciences》：Comparative Risk of Recurrent Esophageal Variceal Hemorrhage and Other Decompensation Events with Carvedilol Versus Propranolol in Patients with Cirrhosis: A Retrospective Study

本刊推荐：为明确卡维地洛与普萘洛尔在肝硬化食管静脉曲张出血（EVH）二级预防中的优劣，研究团队利用TriNetX多中心数据库开展回顾性倾向匹配研究。结果显示，卡维地洛可显著降低再出血风险（RR 0.898）及腹水、SBP、HRS、HCC等失代偿事件发生率，并降低死亡率（RR 0.640）和肝移植需求，为NSBB药物选择提供高级别循证依据。

　　

在肝硬化患者的临床管理中，门静脉高压是导致一系列严重并发症的核心病理生理环节。其中，食管静脉曲张出血（EVH）作为最凶险的并发症之一，即便成功止血，再出血风险仍居高不下，严重威胁患者生命。非选择性β受体阻滞剂（NSBB）已成为预防EVH再发及肝硬化其他失代偿事件的基石性药物。然而，在NSBB家族中，经典药物普萘洛尔与兼具α₁受体阻滞作用的卡维地洛，孰优孰劣，长期以来缺乏定论。尤其是一些早期研究提示卡维地洛可能对晚期肝硬化患者的肾功能和生存产生不利影响，更使得这一选择充满争议。为了解决这一关键的临床问题，指导个体化用药，由Abdellatif Ismail领衔的研究团队在《Digestive Diseases and Sciences》上发表了这项大规模回顾性研究，旨在头对头比较卡维地洛与普萘洛尔在预防EVH再出血、其他失代偿事件及降低死亡率方面的有效性。

研究人员开展此项研究主要依托几项关键技术方法。研究设计为回顾性倾向评分匹配（PSM）比较有效性研究，数据来源于覆盖美国92个医疗机构的TriNetX多中心临床数据库，样本队列为2004年12月至2024年12月期间有EVH病史并起始服用卡维地洛或普萘洛尔的肝硬化患者。通过ICD-10-CM（国际疾病分类第十版临床修订版）代码精准识别患者、结局事件（如再出血、腹水、肝性脑病HE、肝肾综合征HRS、肝细胞癌HCC、肝移植LT及全因死亡），并利用1:1倾向评分匹配平衡两组间包括MELD（终末期肝病模型）评分要素在内的多项基线特征，确保组间可比性。统计分析采用Kaplan-Meier生存分析和相对风险（RR）计算，评估5年观察期内各项结局的发生风险。

复发性食管静脉曲张出血（EVH）

研究发现，卡维地洛组有1377例（31.9%）患者发生再出血，而普萘洛尔组为1534例（35.5%）。卡维地洛组的再出血风险显著低于普萘洛尔组（RR, 0.898; P<0.001）。Kaplan-Meier分析显示，两组间的累积出血发生率存在显著差异（Log-Rank Test P=0.01），卡维地洛组的中位无出血生存时间（1000天）长于普萘洛尔组（850天）。

肝性脑病（HE）

在肝性脑病（HE）的发生风险上，两组未观察到显著差异（卡维地洛组14.9% vs 普萘洛尔组16.6%；RR, 0.899; P=0.071）。生存分析曲线亦无显著差别（Log-Rank Test P=0.414）。

腹水

对于新发或加重的腹水，卡维地洛组的发生率（25.3%）显著低于普萘洛尔组（33.4%）（RR, 0.757; P<0.001）。生存分析显示，卡维地洛组的无腹水生存优势在用药约50天后开始显现并持续扩大（Log-Rank Test P=0.005），其中位无腹水生存时间也更长（673天 vs 530天）。

自发性细菌性腹膜炎（SBP）

卡维地洛组发生SBP的风险较普萘洛尔组降低了32%（5.4% vs 7.9%；RR, 0.680; P<0.001）。Kaplan-Meier曲线显示，约200天后，卡维地洛的保护作用开始明显体现（Log-Rank Test P=0.001）。

肝肾综合征（HRS）

卡维地洛组HRS的发生率（5.9%）低于普萘洛尔组（8.0%），风险降低26%（RR, 0.734; P<0.001）。生存分析表明，约300天后卡维地洛组的优势变得显著（Log-Rank Test P=0.001）。

肝细胞癌（HCC）

卡维地洛组新发HCC的风险也显著更低（4.3% vs 6.2%；RR, 0.701; P<0.001），风险降低近30%。曲线分离点大约在200天（Log-Rank Test P=0.03）。

肝移植（LT）

卡维地洛组接受肝移植的患者比例（5.7%）低于普萘洛尔组（6.9%），风险降低17%（RR, 0.825; P=0.028）。生存曲线在约300天后出现差异（Log-Rank Test P=0.02）。

死亡率

最重要的是，卡维地洛组在全因死亡率上展现出巨大优势，死亡风险比普萘洛尔组降低了36%（20.2% vs 31.6%；RR, 0.640; P<0.001）。生存分析显示，卡维地洛的生存获益在用药约100天后即开始显现并持续存在（Log-Rank Test P<0.001）。

此外，与完全不使用β受体阻滞剂的对照组相比，卡维地洛在降低再出血风险（RR, 0.735）和死亡率（RR, 0.552）方面同样表现出显著优势。

本研究结论明确指出，对于有EVH病史的肝硬化患者，与使用普萘洛尔相比，使用卡维地洛进行二级预防，不仅能更有效地降低EVH再出血风险，还能显著减少腹水、SBP、HRS、HCC等非出血性失代偿事件的发生，并最终降低肝移植需求和全因死亡率。特别值得注意的是，卡维地洛显示出更低的HRS风险，这反驳了此前关于其可能因强效降压而损害肾功能的担忧，提示其血流动力学效应可能更为有利。讨论部分强调，这一发现为近年来AASLD（美国肝病研究学会）等指南倾向于推荐卡维地洛作为门静脉高压首选NSBB提供了强有力的真实世界证据支持，挑战了早期部分研究的安全性质疑。该研究基于大规模、多中心真实世界数据，并经过严谨的倾向评分匹配，证据强度高，对临床实践具有重要的指导意义，即卡维地洛应考虑作为有EVH病史的肝硬化患者预防进一步失代偿和死亡的首选NSBB药物。当然，作者也指出研究的局限性在于其回顾性设计，未来仍需前瞻性随机对照试验来最终确认这些发现。