SLC26A3与CFTR下调导致碳酸氢盐转运障碍促进无蒂锯齿状病变黏液帽形成的作用机制研究

《Digestive Diseases and Sciences》：Impaired Bicarbonate Transport via SLC26A3 and CFTR Downregulation Promotes Mucous Cap Formation in Sessile Serrated Lesions

本研究针对结直肠无蒂锯齿状病变（SSLs）特征性黏液帽的形成机制，通过免疫组化分析发现病变组织中关键碳酸氢盐（HCO3-）转运蛋白SLC26A3和CFTR表达显著下调。结果表明，HCO3-转运缺陷导致酸性黏蛋白（MUC2/MUC5AC）水化扩张受阻，形成高黏度黏液帽，为阐释SSLs病理生理机制提供了新视角。

　　

在结直肠癌的筛查中，内镜医生常会遇到一种特殊病变——无蒂锯齿状病变（SSLs），其表面覆盖的透明或胆汁染色的黏液帽如同戴了一顶"小帽子"，成为内镜识别的重要标志。这种黏液帽不仅影响观察，更暗示着病变内部发生了深刻的分子改变。近年来，SSLs被确认为微卫星不稳定性高结直肠癌的重要癌前病变，但黏液帽的形成机制始终成谜。值得注意的是，囊性纤维化患者因CFTR基因突变导致碳酸氢盐（HCO₃^-）分泌缺陷，常出现黏液积聚现象，这为研究团队提供了重要线索：是否SSLs中同样存在HCO₃^-转运异常，从而导致黏液物理性质改变？

为解答这一疑问，研究人员对12例患者的14个SSLs标本展开深入研究。他们采用福尔马林固定石蜡包埋组织切片，通过高铁二胺-阿利新蓝（HID-AB）染色区分硫酸黏蛋白和唾液酸黏蛋白，并运用免疫组织化学技术检测MUC2、MUC5AC、SLC26A3和CFTR的表达模式。

正常结肠黏膜的特征显示，MUC2在杯状细胞中强表达，而MUC5AC完全不表达。SLC26A3主要表达于表面上皮和隐窝上部细胞的顶膜及胞质，CFTR则局限于隐窝上皮细胞的顶膜。这种分布模式保证了结肠黏膜正常的HCO₃^-分泌功能。

SSLs的病理改变表现为隐窝架构扭曲、管腔扩张伴黏液潴留以及表面黏液帽形成。HID-AB染色显示病变同时含有硫酸黏蛋白和唾液酸黏蛋白。令人惊讶的是，SSLs中的杯状细胞同时表达MUC2和MUC5AC，呈现混合黏蛋白表型，且两种黏蛋白在空间分布上呈现部分互斥。最关键的是，SLC26A3和CFTR的表达在病变上皮中显著降低甚至缺失。

这些发现揭示了SSLs中黏液帽形成的分子机制：HCO₃^-转运蛋白下调导致局部HCO₃^-浓度不足，使得带负电的酸性黏蛋白（硫酸黏蛋白和唾液酸黏蛋白）无法正常水化和扩张。正常情况下，HCO₃^-通过置换Ca²⁺和H⁺中和黏蛋白分子的电荷屏蔽，促进其展开和凝胶化。而当这一过程受阻时，黏液变得黏稠且具有强吸附性，从而形成难以清除的黏液帽。

研究还发现MUC2和MUC5AC在黏液池中呈现空间分离分布，提示可能存在类似胃黏膜中TFF蛋白介导的黏蛋白分选机制。这种精细的分子排列可能进一步影响黏液帽的物理特性。

该研究首次建立了SSLs中HCO₃^-转运缺陷与黏液帽形成的直接联系，为理解 serrated neoplasia pathway（锯齿状肿瘤通路）的早期事件提供了新视角。未来针对SLC26A3和CFTR通路的干预可能成为预防SSLs恶化的新策略。研究结果发表于《Digestive Diseases and Sciences》期刊，为结直肠癌前病变的分子诊断和治疗靶点开发奠定了重要基础。