COVID-19与消化系统肿瘤的双向因果关联及炎症因子介导作用：一项孟德尔随机化研究

《Hormones & Cancer》：COVID-19, inflammatory cytokines, and digestive system cancers: a bidirectional Mendelian study and mediation analysis

本研究针对COVID-19大流行背景下消化系统肿瘤（DSCs）风险升高的临床问题，采用双样本孟德尔随机化（MR）方法，首次系统探讨COVID-19与DSCs的双向因果关系及炎症因子（ICs）的介导作用。研究发现COVID-19感染会增加恶性胃肿瘤和良性小肠肿瘤风险，而结直肠癌和胆道肿瘤则会增加COVID-19易感性。虽然鉴定出32个ICs与12种DSCs、13个ICs与COVID-19结局相关，但介导分析显示仅VEGF和CTACK具有微弱介导效应，挑战了既往过高估计ICs介导作用的观点。

　　

在全球癌症负担日益加重的背景下，消化系统肿瘤（DSCs）每年导致约40万新发病例和26万死亡病例，占全球癌症病例的8%。与此同时，COVID-19大流行已造成超过7.78亿感染病例和710万死亡病例，尽管防控措施不断进步，其发病率和死亡率仍居高不下。临床观察发现，COVID-19患者常出现恶心、厌食、腹泻等胃肠道症状，部分患者甚至以消化道症状为首发表现。更值得关注的是，有证据表明COVID-19可能增加消化系统肿瘤风险，而肿瘤患者感染COVID-19后也更易发展为重症。炎症因子（ICs）作为连接病毒感染和肿瘤发生的关键分子，在COVID-19感染后持续升高可达8个月之久，同时慢性炎症微环境也被认为是肿瘤发生发展的重要驱动因素。然而，三者之间的因果关联和机制尚未明确。

为厘清这一复杂关系，梁熠等人发表在《Discover Oncology》的研究首次采用孟德尔随机化（MR）方法，基于大规模基因组关联研究（GWAS）数据，系统探讨了COVID-19、ICs和DSCs之间的双向因果关系及潜在介导机制。孟德尔随机化方法利用遗传变异作为工具变量，能够有效避免传统观察性研究中的混杂偏倚和反向因果关系，为因果推断提供更可靠的证据。

研究人员主要采用双样本MR分析技术，从COVID-19宿主遗传学计划、FinnGen数据库和布里斯托尔大学数据库获取了COVID-19三种严重程度（感染、住院、重症）、12种DSCs以及41种ICs的GWAS汇总数据。通过严格筛选与暴露显著相关（P<1×10^-5）且满足连锁不平衡（LD r²<0.001）条件的单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量，并计算F统计量确保工具变量强度（F>10）。主要采用逆方差加权（IVW）法进行因果估计，辅以MR-Egger、加权中位数等方法验证结果稳定性。同时通过MR-Egger截距检验、Cochran's Q检验和留一法分析分别评估多效性、异质性和敏感性。介导分析采用两步法，计算ICs在COVID-19与DSCs关系中的介导效应比例。

3.1 COVID-19与DSCs的双向因果关系

研究发现COVID-19感染会显著增加恶性胃肿瘤风险（β=0.646，P=0.002），重症COVID-19与良性小肠肿瘤存在因果关联（β=0.148，P=0.012）。反向MR分析显示，恶性结直肠癌提升所有严重程度COVID-19的易感性（感染：β=0.037，P=0.002；重症：β=0.120，P=0.008），恶性胆道肿瘤增加重症COVID-19风险（β=0.022，P=0.044），而恶性胃肿瘤反而降低重症COVID-19风险（β=-0.044，P=0.004）。

3.2 ICs与DSCs及COVID-19的关联

在492项MR分析中，发现32种ICs与12种DSCs存在显著因果关联，其中FGFB、IL-6、VEGF等7种因子与恶性胃肿瘤相关，IL-1ra、IL-6等3种因子与良性小肠肿瘤相关。同时，13种ICs与COVID-19三种严重程度显著相关。

3.3 介导分析结果

介导分析显示，仅VEGF在COVID-19感染与恶性胃肿瘤关系中发挥微弱介导作用（介导效应=-0.013，总效应=0.646），CTACK在恶性胆道肿瘤与重症COVID-19关系中的介导效应为-0.001（总效应=0.023）。其他ICs虽与DSCs和COVID-19均相关，但未表现出显著介导效应。

研究结论表明，COVID-19与DSCs存在明确的双向因果关联，但炎症因子的介导作用被既往研究过度夸大。这一发现对临床实践具有重要指导意义：一方面，COVID-19感染者需关注胃部肿瘤筛查，特别是具有胃肠道症状的康复者应定期进行胃镜监测；另一方面，结直肠癌患者作为COVID-19易感人群，需加强个人防护和疫苗接种。值得注意的是，恶性胃肿瘤患者反而表现出对重症COVID-19的保护效应，这一矛盾现象提示肿瘤微环境可能通过非炎症机制影响病毒感染进程。

该研究的创新性在于首次通过遗传学证据揭示COVID-19与DSCs的复杂关联，并重新评估了ICs的介导作用。然而，研究也存在一定局限性：GWAS数据主要来源于欧洲人群，结论推广需谨慎；MR方法无法完全排除基因-环境交互作用的影响；部分关联效应的临床意义需更大样本验证。未来需要多中心前瞻性研究进一步阐明潜在生物学机制，特别是在不同人群中的适用性。

这项研究为理解病毒感染与肿瘤发生的因果关系提供了新的遗传学视角，对制定精准防控策略和个体化诊疗方案具有重要价值。在后疫情时代，关注COVID-19长期健康效应与肿瘤风险的关联，将成为公共卫生和临床医学的重要研究方向。