肠道菌群与宫颈癌风险的因果关联：一项孟德尔随机化研究

《Hormones & Cancer》：Gut microbiota and risk of cervical cancer: a Mendelian multivariable randomization study

本刊推荐：为解决肠道微生物群与宫颈癌因果关联不明确的问题，研究人员开展了一项两样本孟德尔随机化(MR)研究，利用MiBioGen联盟的GWAS汇总统计数据（n=14,306）和BioBank Japan（BBJ）与EBI GWAS Catalog的宫颈癌数据，通过逆方差加权(IVW)、MR-Egger等多种方法分析发现，放线菌属(Actinomyces)对宫颈癌具有保护作用（BBJ OR=0.52；EBI OR=0.55），而毛螺菌科UCG001(Lachnospiraceae UCG001)则增加风险（BBJ OR=2.00；EBI OR=1.91），为微生物-癌症关联提供了遗传学证据。

　　

在全球女性癌症负担中，宫颈癌位居第四，2018年新增病例约56.9万例，死亡31.1万例，尤其在低收入和中等收入国家的老年女性中发病率和死亡率显著升高。高危型人乳头瘤病毒(HPV)的持续感染是宫颈癌发展的主要诱因，而早期性行为、多个高危性伴侣、免疫抑制等因素会增加HPV易感性。尽管手术、放疗和化疗是主要治疗手段，但转移性或复发性患者的治疗仍面临高成本和可及性挑战。

近年来，肠道微生物群与女性健康之间的深层联系逐渐被揭示，菌群失衡与多种女性生殖系统疾病相关，包括不孕症、癌前病变、尿路感染以及宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌等。这些关联可能通过免疫应答抑制、激素分泌紊乱和细胞周期调节改变等机制实现。雌激素在肠道-阴道微生物轴中扮演关键角色，特定细菌种群能促进卵巢外雌激素产生，而雌激素水平失调和肠道微生物状态异常与宫颈癌发生相关。流行病学研究显示，非乳杆菌主导的阴道微生物群与高危HPV持续感染相关，而乳杆菌主导的菌群则与宫颈上皮内瘤变的自发消退有关。然而，临床观察性研究的结果易受年龄、环境和生活方式等混杂因素影响，导致结论不够精确。

为探究肠道微生物群对宫颈癌风险的潜在因果影响，Lu等人开展了一项两样本孟德尔随机化(MR)分析，研究成果发表于《Discover Oncology》。研究利用MiBioGen联盟的全基因组关联研究(GWAS)汇总统计数据（n=14,306个体；8,107,040个SNP）作为肠道微生物的工具变量，宫颈癌遗传关联数据来自两个独立来源：欧洲队列（EBI GWAS catalog）和亚洲人群队列（生物银行日本，BBJ），通过跨祖先验证增强发现可靠性。

研究采用逆方差加权(IVW)作为主要因果推断方法，辅以加权中位数、加权模型和MR-Egger回归等方法。敏感性分析包括使用MR-PRESSO评估水平多效性，Cochran Q统计量量化工具变量异质性。工具变量选择遵循严格标准：SNP与暴露关联需达到基因组水平显著性（P<5×10^-8），F统计量>10，排除连锁不平衡（r²≥0.001）和次要等位基因频率(MAF)<1%的变异。

研究结果显示，在BBJ数据集中，放线菌属(Actinomyces)（IVW OR=0.52, 95% CI: 0.29-0.92）和Intestinibacter（IVW OR=0.50, 95% CI: 0.29-0.87）对宫颈癌具有保护作用，而毛螺菌科UCG001(Lachnospiraceae UCG001)（IVW OR=2.00, 95% CI: 1.11-3.58）和氧化还原真杆菌群(Eubacterium oxidoreducens group)（IVW OR=2.08, 95% CI: 1.08-4.01）则增加风险。在EBI数据集中，放线菌属（OR=0.55, 95% CI: 0.29-0.87）的保护作用和毛螺菌科UCG001（OR=1.91, 95% CI: 1.16-3.13）的风险效应得到验证，同时还发现丁酸球菌属(Butyricicoccus)、Dorea属、Sellimonas等菌属的显著关联。

敏感性分析证实了这些发现的稳健性，F统计量均>10，Cochran Q检验P>0.05，MR-PRESSO分析未发现水平多效性证据（全局检验P>0.05）。两个数据集一致的结果特别突出了毛螺菌科UCG001（促进宫颈癌风险）和放线菌属（发挥保护作用）的稳健对立效应。

讨论部分深入探讨了微生物在宫颈癌发生中的潜在机制。毛螺菌科UCG001可能通过短链脂肪酸(SCFA)产生表现出双重炎症效应：生理水平的SCFA支持黏膜完整性，但高浓度丁酸可能促进局部炎症，为HPV持续存在和肿瘤进展创造微环境。小鼠研究表明某些毛螺菌科菌株可能改变Th17/Treg平衡趋向免疫耐受，从而阻碍病毒清除。氧化还原真杆菌群的代谢物如二氢槲皮素在体外显示剂量依赖性基因毒性，其过度生长可能破坏共生生态，排挤放线菌属等保护性菌群。

放线菌属通过上调抗炎细胞因子（如IL-10）发挥免疫调节作用，这种抗炎活性可能减少HPV相关的宫颈损伤。放线菌衍生的SCFA通过诱导紧密连接蛋白增强上皮屏障功能，可能限制病毒整合。此外，放线菌对病原体如梭杆菌的竞争性排斥也显示了其保护潜力，初步证据表明放线菌素代谢物可能通过表观遗传调控具有抗肿瘤特性。

从EBI队列分析中，研究还发现瘤胃球菌属(Ruminococcus spp.)主要显示保护性关联，其丁酸/乙酸产生可能增强上皮屏障功能同时抑制促炎级联反应，可能是HPV相关宫颈炎消退的潜在介质。相反，瘤胃球菌gnavus群可能通过黏液降解增强HPV进入、通过苯乙酸激活NF-κB、免疫调节串扰促进肿瘤生态位形成等机制作为致癌促进因子。Terrisporobacter则通过colibactin类似物诱导DNA断裂、乙酸驱动成纤维细胞增殖、细菌素介导的乳杆菌群破坏等途径显示基因毒性潜力。

该研究的优势在于MR方法显著减少了观察性研究中固有的混杂偏倚，工具变量来自最全面的肠道微生物GWAS荟萃分析，最大化了工具强度。关键的是，跨同质独立数据集（BBJ和EBI）的验证增强了可靠性同时降低了假阳性风险，包含欧洲和亚洲人群提高了跨种族普适性。

然而，研究也存在若干局限性。依赖汇总水平数据阻碍了临床分期特异性亚组分析，分类学分辨率在属水平受限，无法进行物种特异性因果推断。虽然进行了反向MR分析以减轻反向因果关系担忧，但残余的双向效应不能完全排除。尽管排除了性染色体并调整了性别，微生物GWAS中包含男性参与者可能引入未测量的混杂因素。最重要的是，虽然MR分析为肠道微生物-宫颈癌关联提供了有力证据，但缺乏机制理解从根本上限制了转化意义。

综上所述，这项两样本MR研究发现毛螺菌科UCG001和放线菌属与宫颈癌存在因果关联，分别具有致病性或保护性作用。这些发现为微生物-癌症关联提供了有价值的见解，但临床实施前仍需大量的机制阐明工作，需要进一步的随机对照试验(RCT)研究来澄清这些细菌种类对宫颈癌的治疗或保护作用及其具体潜在机制。