基因决定的血浆甲基转移酶与消化系统癌症的因果关系：一项双向双样本孟德尔随机化研究

《Hormones & Cancer》：The effects of genetically determined plasma methyltransferases on digestive system cancers: a comprehensive bidirectional two-sample Mendelian randomization analysis

本研究采用双向双样本孟德尔随机化（MR）方法，系统探讨了14种血浆甲基转移酶与5种消化系统癌症的因果关系。通过FinnGen生物样本库和欧洲生物信息学研究所（EBI）数据库的双重验证，发现HEMK2和NTMT1可显著增加结直肠癌（OR=1.28/1.18）和肝癌（OR=2.31/1.38）风险。该研究为甲基转移酶作为遗传预测生物标志物提供了新证据，为消化系统肿瘤的机制研究和靶向治疗奠定基础。

　　

消化系统癌症包括食管癌、胃癌、结直肠癌、肝癌和胰腺癌等，具有高发病率、高恶性程度和预后差的特点。尽管表观遗传调控在肿瘤发生发展中起关键作用，但特定甲基转移酶与消化系统癌症之间的因果关系尚不明确。传统观察性研究易受混杂因素和反向因果关系的干扰，而孟德尔随机化（MR）方法利用遗传变异作为工具变量，能够更可靠地推断因果关系。

在这项发表于《Discover Oncology》的研究中，Zhang等人通过双向双样本MR分析，系统评估了14种血浆甲基转移酶与5种消化系统癌症的因果关系。研究采用芬兰FinnGen生物样本库和欧洲生物信息学研究所（EBI）的基因组关联研究（GWAS）数据，样本量涵盖14，979例癌症患者。通过严格的单核苷酸多态性（SNP）筛选（P<5×10^-8，r²<0.001），并利用MR-PRESSO方法排除多效性异常值，确保分析结果的可靠性。

主要技术方法包括：1）双向双样本MR分析框架，分别评估甲基转移酶对癌症的因果效应及反向效应；2）工具变量筛选采用连锁不平衡约束（r²<0.001）和显著性阈值（P<5×10^-8）；3）因果推断主要采用逆方差加权（IVW）法，辅以加权中位数和加权模式法验证；4）多效性和异质性检验通过MR-Egger回归和Cochran's Q检验实现；5）敏感性分析采用留一法验证结果稳定性。

甲基转移酶对消化系统癌症的因果效应

研究发现HEMK2和NTMT1在两种数据库中均显著增加结直肠癌和肝癌风险。在FinnGen数据库中，HEMK2使结直肠癌风险增加28%（OR=1.28），肝癌风险增加131%（OR=2.31）；在EBI数据库中相应风险增加18%和38%。NTMT1也显示类似趋势。其他甲基转移酶如ASH2L与食管癌风险增加（OR=1.89）、PRMT3与胃癌风险增加（OR=1.91）等相关性仅在一个数据库中出现，需谨慎解读。

保护性甲基转移酶的发现

研究还发现某些甲基转移酶可能具有保护作用。KMT5C与食管癌（OR=0.22）和胰腺癌（OR=0.71）风险降低相关，KMT2C与胃癌风险降低相关（OR=0.63），METTL1和MRM3与结直肠癌风险降低相关。但这些关联未在另一个数据库中得到验证，属于探索性发现。

消化系统癌症对甲基转移酶的反向因果效应

反向MR分析发现，食管癌与PRMT3水平升高相关（OR=1.14），结直肠癌与SETMAR水平升高相关（OR=1.15）。同时，结直肠癌患者MRM3水平降低（OR=0.90），肝癌患者PRMT3和SETMAR水平降低。这些结果仅在一个数据库中出现，需要进一步验证。

该研究通过双向MR分析首次系统揭示了血浆甲基转移酶与消化系统癌症的复杂因果关系。HEMK2和NTMT1作为新型遗传预测生物标志物，在结直肠癌和肝癌中表现出稳定的风险增加效应。HEMK2作为高度保守的蛋白质甲基转移酶，通过甲基化真核释放因子1（eRF1）调节蛋白质合成和mRNA稳定性；NTMT1则参与有丝分裂、DNA损伤修复等过程，在多种癌症中过表达。

研究的创新性在于采用双向设计消除反向因果关系干扰，双数据库验证增强结果可靠性。然而，所有遗传数据均来自欧洲人群，限制了结论的普适性；多数甲基转移酶仅由1-3个SNP表征，解释方差有限；缺乏实验验证机制通路。未来需要多民族队列验证、细胞动物模型实验以及临床研究确认其生物标志物潜力。

这项研究为消化系统癌症的早期诊断和靶向治疗提供了新方向，强调甲基转移酶作为表观遗传调控关键因子在肿瘤防治中的潜在价值。通过遗传学证据建立的因果关系为后续机制研究和临床转化奠定了坚实基础。