血浆代谢物与乳腺癌风险的因果关联：孟德尔随机化与共定位分析

《Hormones & Cancer》：Causal plasma metabolites for breast cancer risk: a two-sample Mendelian randomization study with colocalization evidence

本研究针对乳腺癌发病机制中代谢紊乱的因果标志物不明的问题，通过两样本孟德尔随机化框架系统评估了1400种血浆代谢物与乳腺癌风险的因果关联。研究发现肉碱C14(Carnitine C14)等5种代谢物具有显著因果效应，并通过共定位分析(PPH4>0.80)和表型组wide MR(PheWAS-MR)验证了其机制特异性和临床安全性，为乳腺癌精准预防提供了新靶点。

　　

乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，每年导致数百万人患病和数十万人死亡。尽管流行病学研究已识别出遗传因素（如BRCA1/2突变）、生殖因素和可改变风险因素（如饮酒、肥胖）等多种风险因素，但乳腺癌发生发展过程中的代谢紊乱机制尚未完全阐明。特别是血浆代谢物在乳腺癌发病中的因果作用仍不明确，这限制了有效生物标志物的发现和精准预防策略的制定。

传统观察性研究难以区分因果关联和混杂效应，而孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)方法利用遗传变异作为工具变量，能够有效推断暴露与结局之间的因果关系。近年来，随着大规模代谢定量性状位点(metabQTL)和全基因组关联分析(GWAS)数据的积累，为系统研究代谢物与疾病因果关联提供了契机。

在此背景下，陈航航等研究人员在《Discover Oncology》上发表了题为"Causal plasma metabolites for breast cancer risk: a two-sample Mendelian randomization study with colocalization evidence"的研究论文。该研究采用严谨的两样本MR框架，整合加拿大老龄化纵向研究(CLSA)的1400种血浆代谢物数据与三个独立乳腺癌GWAS数据集（BCAC OncoArray、BCAC iCOGS和FinnGen），通过多阶段质量控制、meta分析和共定位验证，系统揭示了血浆代谢物与乳腺癌风险的因果关联。

研究方法上，作者主要运用了几个关键技术：首先采用两样本MR分析框架，以逆方差加权(IVW)法为主要分析方法，利用CLSA队列的metabQTL数据作为暴露工具，三个乳腺癌GWAS数据集作为结局数据；其次进行严格的工具变量筛选（p<5×10^-8，F统计量>10）和连锁不平衡去除（R²<0.1）；然后通过meta分析整合三个队列结果，采用Cochran's Q检验和Higgins's I²统计量评估异质性；最后进行共定位分析（使用coloc R包）和表型组wide MR(PheWAS-MR)分析，分别验证共享遗传机制和评估临床安全性。

3.1 代谢物-乳腺癌关联分析

研究发现五个血浆代谢物在所有三个数据集中均显示一致的因果效应。其中3,5-二氯-2,6-二羟基苯甲酸、肉碱C14、甘氨-beta-鼠胆酸和N4-乙酰胞苷与乳腺癌风险呈负相关，而表异雄酮硫酸酯与风险呈正相关。肉碱C14显示出最强的保护效应（OR: 0.72）。

3.2 Meta分析验证

Meta分析进一步确认了这五种代谢物的稳健因果效应。随机效应模型显示肉碱C14的合并OR为0.72（95%CI 0.64-0.83），表异雄酮硫酸酯的OR为1.04（95%CI 1.01-1.06），其他代谢物也显示出统计学显著关联。

3.3 共定位证据

共定位分析发现甘氨-beta-鼠胆酸和表异雄酮硫酸酯与乳腺癌风险位点存在强共定位证据（PPH4=1.0），表明它们共享因果遗传变异。

3.4 乳腺癌亚型关联

亚型特异性分析揭示了代谢物与不同分子亚型的异质性关联。表异雄酮硫酸酯在Luminal亚型中均显示风险升高，而3,5-二氯-2,6-二羟基苯甲酸与Luminal_B_HER2Neg和三阴性乳腺癌风险负相关。

3.5 代谢物与健康结局的广泛关联

PheWAS-MR分析评估了五种代谢物与2099个健康结局的关联。肉碱C14显示出最广泛的表型影响（96个结局），而N4-乙酰胞苷仅与1个结局相关，揭示了代谢物特异的临床安全性特征。

本研究通过整合大规模代谢组学与基因组学数据，确立了肉碱C14作为新型保护性生物标志物和表异雄酮硫酸酯作为风险生物标志物在乳腺癌中的作用。共定位证据支持这些代谢物作为治疗靶点的潜力，而代谢风险谱为精准预防策略提供了基础。研究发现不仅揭示了代谢物与乳腺癌风险的因果机制，还通过PheWAS-MR分析提供了全面的安全性评估，为未来临床转化奠定了重要基础。

研究的创新性在于采用了最全面的metabQTL数据集，结合三个独立乳腺癌队列确保结果的可重复性，并通过多模态分析方法提供了代谢物在乳腺癌发病机制中因果作用的稳健遗传证据。然而，研究也存在一定局限性，如缺乏功能验证实验、无法进行亚组分析以及仅限于欧洲人群等，未来需要在其他种族群体中进行验证并深入探索生物学机制。

该研究展示了分子谱分析结合遗传关联如何推进病因学理解，为乳腺癌的代谢机制研究和精准预防提供了重要见解。代谢物作为乳腺癌风险预测和预防干预的潜在靶点，具有重要的临床转化价值。