补体系统与黏蛋白基因变异对摩洛哥人群COVID-19易感性及严重程度的影响机制研究

本研究针对SARS-CoV-2感染临床结局的显著异质性，通过病例对照设计探讨补体系统（MBL2、MASP2）、肺纤维化相关基因（MUC5B、TERT）及ABO系统（ABO、FUT2）遗传变异与COVID-19严重程度和易感性的关联。研究发现MUC5B rs2943531 G等位基因与MASP2 rs12711521 CA基因型显著增加重症风险，而MUC5B rs2075853 CT基因型具保护效应，为人群特异性遗传易感性机制提供了新证据。

　　

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）由SARS-CoV-2病毒引发，其临床谱系极为广泛，从无症状感染到需重症监护的急性呼吸窘迫综合征均可出现。这种多样性提示，除年龄、性别和基础疾病外，宿主遗传因素可能在疾病易感性和严重程度中扮演关键角色。已有研究聚焦于病毒进入相关基因（如ACE2和TMPRSS2），但结果存在不一致性，促使科学家转向免疫调控和组织修复相关通路探索新的遗传标记。

在此背景下，Fatima-Zahra El Yousfi等人在《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》发表研究，通过摩洛哥人群的病例对照分析，系统评估了补体系统（MBL2、MASP2、CCL2）、肺纤维化相关基因（MUC5B、TERT）及ABO血型系统（ABO、FUT2）的遗传变异与COVID-19结局的关联。

研究采用靶向下一代测序（NGS）技术对324名参与者（含健康对照、轻症及重症患者）的7个基因进行全序列分析，结合统计学模型评估变异频率与临床表型的相关性。关键技术包括：基于离子激流测序平台的基因面板设计、变异调用与注释、以及以年龄和性别为协变量的逻辑回归分析。样本来源于摩洛哥多家医院的未接种疫苗人群，确保结果不受疫苗干扰。

主要结果

1. 人群特征与遗传变异谱

重症患者平均年龄显著高于轻症组（p<0.001），合并症比例更高（33.3% vs. 17.8%）。共检测到139个变异，其中MUC5B基因变异数量最多（99个），而TERT和CCL2基因因次要等位频率（MAF）低于10%未纳入关联分析。

2. COVID-19易感性与遗传变异

ABO系统基因（rs512770、rs8176719、rs8176740）和FUT2 rs601338变异均未显示与感染易感性显著相关，与部分国际研究结论存在差异。

3. 疾病严重程度的遗传关联

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  补体系统：MASP2 rs12711521 CA基因型在显性/隐性模型中与重症风险显著相关（OR=2.942, p=0.023），该变异可能通过改变CCP2结构域影响补体 lectin 通路激活效率。
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  肺纤维化通路：MUC5B rs2943531 G等位基因增加重症风险（OR=1.571, p=0.027），其苏氨酸至丙氨酸置换（p.Thr3284Ala）可能破坏黏蛋白糖基化，削弱呼吸道屏障功能；相反，MUC5B rs2075853 CT基因型显示保护作用（OR=0.380, p=0.032），推测其通过增强MUC5B表达促进病毒清除。
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  其他基因：MBL2 rs1800450及ABO系统变异未发现与严重程度显著关联。

结论与意义

本研究首次报道MASP2 rs12711521和MUC5B rs2943531变异是摩洛哥人群COVID-19重症的独立风险因素，而MUC5B rs2075853具保护潜力。这些发现揭示了补体激活和黏液屏障功能在COVID-19病理中的新机制，为开发人群特异性风险评估工具及靶向治疗策略提供遗传学依据。未来需扩大样本量并整合功能实验验证变异的生物学效应。