欧洲多中心研究揭示：iAMD（中期年龄相关性黄斑变性）患者两年视力变化基线因素分析

《Eye》：Baseline factors that are associated with change in visual acuity in intermediate AMD over two years in a multicentre cohort study in Europe- INTERCEPT-AMD Report 2

本研究针对中期年龄相关性黄斑变性(iAMD)患者视力变化轨迹不明确的问题，通过欧洲多中心队列研究(INTERCEPT-AMD)对983只眼进行为期两年的随访。研究发现iAMD患者平均视力仅下降2.16个ETDRS字母，且SDD（视网膜下玻璃膜疣沉积）和iRORA（不完全视网膜色素上皮萎缩）等OCT特征与视力变化无显著关联。该研究为iAMD临床试验终点设计提供了重要自然史数据，提示需要新的功能终点替代传统视力指标。

　　

随着全球人口老龄化加剧，年龄相关性黄斑变性(AMD)已成为威胁老年人视力的主要疾病，预计到204年将影响2.88亿人。虽然晚期AMD（包括地图样萎缩(GA)和新生血管性AMD(nAMD)）已有一定治疗手段，但如何阻止疾病从中期向晚期进展仍是巨大挑战。中期AMD(iAMD)患者通常保持较好视力，这为临床试验设计带来独特难题——如何在这种"天花板效应"下检测出有临床意义的视力变化？

目前，监管机构通常要求干预性试验证明能够预防15个ETDRS字母的视力下降，这一标准在基线视力良好的iAMD人群中难以实现。同时，尽管光学相干断层扫描(OCT)已识别出多种iAMD进展的风险标志物，如视网膜下玻璃膜疣沉积(SDD)和不完全视网膜色素上皮萎缩(iRORA)，但这些结构改变与短期视力变化的关联尚不明确。

为解决这些问题，欧洲视觉临床研究机构(EVICR.net)开展了INTERCEPT-AMD多中心队列研究，旨在通过真实世界数据揭示iAMD患者两年内的视力变化轨迹。研究团队建立了包含805名参与者983只眼的多模态影像数据库，创新性地将iAMD分为四种表型：既无iRORA也无SDD、仅有SDD、仅有iRORA、同时存在iRORA和SDD，从而深入探讨不同病理特征对视力预后的影响。

研究方法上，研究团队建立了欧洲多中心协作网络，通过EVICR.net眼科研平台整合来自多个国家的临床数据。研究采用前瞻性队列设计，纳入标准为至少一眼确诊iAMD且拥有两年内三次多模态影像随访数据。影像评估严格遵循CAM分类标准，使用 Spectralis OCT扫描系统进行标准化图像采集。统计学分析采用线性混合效应模型(LMEM)处理纵向数据，并利用广义估计方程(GEE)分析分类结局。

主要研究结果

视力变化总体趋势

全队列平均基线视力为79.8个ETDRS字母，两年后降至77.7个字母，平均下降2.16个字母。视力下降呈时间依赖性：6个月时下降0.33个字母，12个月时0.65个字母，18个月时1.45个字母，24个月时达到显著差异。这种微小变化可能不具备临床意义，因为最小临床重要差异通常定义为10个字母的变化。

不同表型比较

所有四种iAMD表型均显示轻微视力下降，但组间无统计学差异。含有SDD的表型（无论是否合并iRORA）基线视力较低且维持此趋势至两年终点，但调整年龄和性别后差异不再显著。值得注意的是，仅有iRORA而无SDD的表型与10个字母视力损失的较低风险相关。

基线因素关联分析

年龄每增加1岁，两年视力下降0.34个字母。基线视力≤69个字母的眼睛相比≥80个字母者，两年视力差达12.81个字母。对侧眼有GA的患者，研究眼视力预后更好（平均多3.35个字母），而对侧眼有nAMD则无此保护效应。

显著视力损失比例

仅13.3%的眼睛经历10个及以上字母损失，6.2%损失15个及以上字母。男性患者15个字母损失风险是女性的2.14倍。对侧眼有GA可使研究眼10个字母损失风险降低74%。

敏感性分析

仅分析最佳矫正视力(BCVA)或排除进展为晚期AMD的眼睛后，结果与主要分析一致，证实了研究结论的稳健性。

研究结论与意义

本研究首次在大规模欧洲iAMD队列中系统评估了两年视力自然史，证明iAMD患者视力下降极其缓慢（平均每年约1个字母），远低于传统临床试验设定的终点阈值。这一发现对iAMD领域临床试验设计具有深远意义：

首先，研究结果质疑了以预防15个字母损失作为iAMD试验主要终点的可行性，因为对照组自然下降幅度过小，需要极大样本量和更长随访才能检测组间差异。这提示需要开发更敏感的功能终点替代传统视力测量。

其次，研究确立了基线视力和年龄作为视力预后的关键预测因子。基线视力较差（<70个字母）的患者视力下降更明显，建议未来试验按基线视力分层随机化。

值得注意的是，尽管iRORA是进展为完全萎缩(cRORA)的结构风险标志，却与短期视力下降无显著关联，甚至与较低的10个字母损失风险相关。这可能因为iRORA具有可逆性，或萎缩进程与功能损害存在时间差。

临床实践方面，研究发现对侧眼有GA的患者研究眼视力预后更好，这可能反映患者适应性行为或不同AMD亚型具有 distinct 自然史。同时，男性性别作为视力损失风险因素的新发现，与既往抗VEGF治疗研究结果一致，值得进一步探讨机制。

研究局限性包括SDD分类可能不够精细，VA测量方法不一致等。但通过敏感性分析和多变量调整，这些因素对主要结论影响有限。

总之，INTERCEPT-AMD研究为iAMD自然史提供了重要基准数据，强调需要重新审视该疾病阶段的临床试验范式。研究支持将资源转向开发更敏感的功能终点和靶向高风险亚组，最终加速有效干预措施的研发。

关键技术方法概述

研究建立了欧洲多中心协作网络，通过EVICR.net平台标准化收集805例患者983只眼的临床数据和多模态影像。采用CAM分类标准统一评估OCT特征，使用线性混合效应模型分析纵向视力数据，并通过广义估计方程处理分类结局。敏感性分析验证了主要结果的稳健性。