胃癌中染色体外DNA的临床病理与基因组特征及其在免疫调控中的作用

《Gastric Cancer》：Clinicopathological and genomic features of extrachromosomal DNA in gastric cancer

来自日本的研究人员针对胃癌中染色体外DNA（ecDNA）的临床病理特征和基因组机制尚不明确的问题，开展了ecDNA与胃癌进展关联的主题研究。通过分析81例胃癌样本的全基因组和转录组数据，发现ecDNA在早晚期胃癌中频率相当且预后影响有限，但携带免疫调节基因的ecDNA可通过抑制细胞毒性T细胞反应促进免疫逃逸，且ecDNA阳性肿瘤多伴随TP53突变和碱基替换特征17（提示胃酸诱导的氧化应激参与ecDNA生成）。该研究揭示了ecDNA在胃癌免疫微环境调控中的新机制。

　　

背景：染色体外DNA（ecDNA）作为一种位于染色体外的环状DNA，是癌基因扩增的常见驱动因素。近期泛癌研究显示ecDNA与癌症进展和不良预后相关，且其与特定基因组特征的关联日益明确。然而ecDNA在胃癌中的临床病理特征及潜在基因组机制仍知之甚少。

方法：研究团队通过全基因组测序技术分析81例日本胃癌样本，利用AmpliconArchitect和AmpliconClassifier工具鉴定ecDNA，并基于全转录组RNA测序（RNA-seq）获取基因表达谱。

结果：ecDNA检出频率在胃癌各分期中基本一致，对预后影响较小，提示其可能早期存在且对胃癌进展作用有限。研究发现多个免疫调节基因在ecDNA上发生扩增，携带这些基因的ecDNA可抑制细胞毒性T细胞反应，表明ecDNA与免疫逃逸存在功能关联。与ecDNA阴性病例相比，ecDNA阳性病例更常出现TP53突变且均为微卫星稳定型。此外，ecDNA阳性肿瘤中单碱基替换特征17（SBS17）显著富集，暗示胃酸可能诱导氧化应激进而参与ecDNA的形成。

结论：该研究系统揭示了胃癌ecDNA的临床基因组特征，为阐明其在疾病进展和免疫调控中的作用提供了新视角。