基于结构引导的药物重定位与动力学模拟筛选波本病毒抗病毒候选药物

《In Silico Pharmacology》：Structure-guided drug repurposing and dynamics simulation reveal anti-viral candidates for Bourbon virus

本研究针对目前缺乏有效治疗手段的波本病毒(BRBV)感染，研究人员通过结构引导的药物重定位策略，利用分子对接和分子动力学(MD)模拟技术，从FDA批准药物库(n=100)和天然化合物库(n=1900)中筛选出Rimegepant(?8.8 kcal/mol)、Dihydroergocornine(?8.5 kcal/mol)、Avapritinib(?9.8 kcal/mol)等高效糖蛋白抑制剂，为开发抗BRBV疗法提供了新方向。

　　

波本病毒(Bourbon virus, BRBV)作为一种新发致命性蜱媒病原体，由于目前尚无获批的 therapeutics 或疫苗，已成为重大公共卫生威胁。本研究通过基于结构的药物重定位和虚拟筛选技术，靶向病毒入侵宿主细胞的关键介质——糖蛋白，旨在发现抗BRBV候选药物。

研究人员首先利用PROCHECK和ERRAT验证了高分辨率糖蛋白结构(PDB ID: 5ZKX)的立体化学质量和完整性，确保其适用于药物开发。通过隐马尔可夫模型(TMHMM)的跨膜预测确认了其I型膜拓扑结构。结合位点分析发现五个可成药空腔中，Pocket 1是最保守且结构最有利的配体相互作用位点。

采用DrugRep服务器和Easydock Vina 2.2对FDA批准库(n=100)和天然化合物库(n=1900)进行虚拟筛选，通过结合亲和力和相互作用模式评估优选化合物。使用SwissADME和ProTox-3.0预测药代动力学和毒性特征，并通过分子动力学(MD)模拟评估 top 配体-蛋白复合物的稳定性。

最终筛选出的优选候选药物包括FDA已批准的Rimegepant(?8.8 kcal/mol)和Dihydroergocornine(?8.5 kcal/mol)，以及天然化合物Avapritinib(?9.8 kcal/mol)和三唑基苯甲酰胺衍生物(?9.0 kcal/mol)。所有化合物均表现出良好的类药性和ADMET特性，包括高胃肠道吸收度和中度血脑屏障渗透性。毒性分析显示大多数化合物属于4级或5级，表明具有低至中度急性毒性。2次MD模拟证实了复合物的稳定性。

这些计算结果表明，Rimegepant、Dihydroergocornine、Avapritinib和三唑基苯甲酰胺衍生物是BRBV糖蛋白的高亲和力抑制剂，值得通过^{in vitro}和^{in vivo}研究进一步验证其抗波本病毒感染的 therapeutic 潜力。