基于计算筛选的MEK抑制剂发现及其在三阴性乳腺癌治疗中的应用研究

《In Silico Pharmacology》：Computational profiling and virtual screening of MEK inhibitors for triple-negative breast cancer therapy

本研究针对三阴性乳腺癌（TNBC）治疗难题，通过构建以FDA批准药物Selumetinib为先导化合物的药效团模型，系统筛选ChemSpider、ChEBI和TCMDB数据库，最终获得一种兼具良好药代动力学特性与高MEK结合亲和力的候选化合物，为TNBC靶向治疗提供新策略。

　　

乳腺癌仍是全球女性最高发的恶性肿瘤之一，其中三阴性乳腺癌（TNBC）因预后差和治疗手段有限而面临重大治疗挑战。丝裂原活化蛋白激酶激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase, MEK）作为MAPK信号通路中的关键激酶，其异常激活与TNBC进展密切相关，因而成为极具潜力的治疗靶点。本研究以FDA批准的MEK抑制剂Selumetinib作为先导化合物，构建了基于配体的药效团模型，并以此指导对ChemSpider、ChEBI和TCMDB数据库的系统性虚拟筛选。共筛选出33个潜在候选化合物，进一步通过Lipinski五规则、ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）预测和分子对接评估，最终选定一种具有良好药代动力学特性和生物活性的单一化合物。分子对接、分子动力学模拟及结合自由能计算结果表明，该化合物与MEK形成了稳定的结合构象并表现出高亲和力。这些发现共同验证了该化合物作为TNBC治疗候选药物的潜力，为后续结构优化和实验验证提供了理论框架，凸显了计算策略在理性药物设计中的重要作用。