印楝植物化学物质治疗阿尔茨海默病的多靶点潜力：网络药理学与分子动力学模拟研究

《In Silico Pharmacology》：Multi-target therapeutic potential of Neem (Azadirachta indica) phytochemicals in Alzheimer’s disease: an integrative network pharmacology and molecular dynamics simulation approach

本研究针对阿尔茨海默病（AD）治疗手段有限的难题，通过整合网络药理学与分子动力学模拟，揭示了印楝来源的化合物Nimolinin和Isomargolonone可靶向HSP90AA1、SRC等关键蛋白，在调控细胞死亡、淀粉样蛋白积累等通路中展现多靶点治疗潜力，为AD新药研发提供了理论依据。

　　

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）仍然是神经科学研究中的重大挑战，目前能够阻止或逆转其病程的治疗方法非常有限。这项研究采用了一种计算机模拟（in-silico）的方法，来探索源自印楝（Azadirachta indica）的植物化学物质在靶向关键AD相关蛋白方面的治疗潜力。

研究人员筛选了286种生物活性化合物，最终选出了9种具有良好ADME（指药物的吸收、分布、代谢和排泄）特性且能够穿透血脑屏障的化合物。他们构建了一个化合物-靶点复合物网络，并通过拓扑分析来识别其中的枢纽基因（hub genes）。GO（基因本体论）和KEGG（京都基因与基因组百科全书）分析则从生物学角度揭示了这些靶点基因的功能。

分子对接技术被用来评估化合物与靶点蛋白的结合亲和力，而分子动力学模拟则通过分析均方根偏差（RMSD）、均方根涨落（RMSF）、回转半径（radius of gyration）、溶剂可及表面积（SASA）和主成分分析（PCA）等参数，来深入探究复合物的稳定性和相互作用的细节。

网络分析结果突出显示，ESR1、HSP90AA1、SRC、HIF1A和EP300是AD相关化合物-靶点网络中的关键枢纽基因，暗示它们扮演着重要的调控角色。KEGG通路分析强调了印楝化合物在缓解细胞死亡、淀粉样蛋白积聚、细胞凋亡和突触功能障碍方面的潜在作用，表明了它们在AD治疗中的应用前景。

随后的分子对接结果显示，化合物Nimolinin和Isomargolonone与AD相关蛋白，特别是热休克蛋白90-α（HSP 90-alpha）、Src激酶和缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）具有很高的结合亲和力。这些化合物表现出强大的氢键和疏水相互作用，显示出稳定AD病理蛋白构象的潜力。

分子动力学模拟验证了相互作用的稳定性，RMSD和RMSF分析证实了结合模式的一致性和微小的波动。结构完整性、溶剂可及性以及PCA分析进一步支持了结合的稳定性。

这项综合性的计算机模拟研究将Nimolinin和Isomargolonone鉴定为有前景的多靶点化合物，它们对关键的AD相关蛋白和通路具有很强的亲和力。这些发现为后续的实验验证（如酶联免疫吸附测定和蛋白质印迹法）奠定了基础，并有望为AD提供新的治疗策略。