靶向AURKA-TPX2复合物的海洋天然抑制剂研发及其在肺腺癌治疗中的意义

《In Silico Pharmacology》：Overexpression of the TPX2 gene is associated with enhanced tumor malignancy in lung adenocarcinoma and identification of marine natural inhibitors of the Aurora kinase A-TPX2 protein complex

本研究针对肺腺癌中TPX2过表达促进肿瘤恶性进展的临床问题，通过生物信息学分析验证TPX2预后价值，并筛选出Shellmycin C与Rhodoptilometrin两种海洋天然化合物，其在与AURKA-TPX2复合物结合稳定性方面显著优于对照药物Alisertib，为开发靶向该复合物的创新疗法提供了理论基础。

　　

TPX2（Targeting Protein for Xklp2）在人类细胞中对于从染色质启动微管形成至关重要。该蛋白包含两个功能结构域：其N端片段与极光激酶A（Aurora Kinase A, AURKA）相互作用，而C端结构域则负责结合微管。研究已证实，TPX2水平升高是肺腺癌（Lung Adenocarcinoma, LUAD）恶性程度增强的预测性生物标志物。肺腺癌起源于外周肺组织中的球状上皮细胞，其发生常与吸烟相关，但在非吸烟人群中也较为常见。

作为参与有丝分裂的关键丝氨酸/苏氨酸激酶，AURKA的活性主要受TPX2调控。细胞分裂过程中纺锤体的正确组装和染色体的分离，均依赖于由TPX2与AURKA连接所介导的AURKA激活。

为了评估TPX2的失调情况，研究人员利用了包括GENT2、TIMER2.0和GEPIA2在内的转录组学服务器，并结合cBioPortal分析突变和拷贝数变异。通过UALCAN和GEPIA2工具，他们进一步考察了TPX2表达与LUAD患者生存率之间的相关性。

在潜在治疗药物的探索中，团队对500种海洋来源化合物进行了系统评估，涵盖药代动力学与毒性分析、人细胞色素P450特性评估、分子对接及模拟仿真。历时200纳秒的分子动力学（Molecular Dynamics, MD）模拟显示，海洋化合物如Shellmycin C（CID: 156581889）和Rhodoptilometrin（CID: 625242），相较于对照药物Alisertib（CID: 24771867），表现出显著更高的结合稳定性。这些发现凸显了以AURKA-TPX2复合物为靶点开发LUAD创新治疗策略的潜力，值得通过体外和体内研究进行进一步验证。